ЭПИЛЕПСИЯ

• Эпилепсия в вопросах и ответах
   • Предисловие
   • Общая информация
   • Типы приступов
   • Диагностика эпилепсии
   • Первая помощь
   • Лечение эпилепсии
   • Эпилепсия у женщин
   • Жизнь с эпилепсией

• Городской кабинет по лечению эпилепсии и пароксизмальных состояний у детей

• Конференция
(ответы на вопросы родителей детей с эпилептическими приступами)

• Наличие лекарств в аптеках

Для специалистов

ЛЕЧЕНИЕ ЭПИЛЕПСИИ

Диагностика и лечение эпилепсий у детей - М.: Можайск-Терра 1997.-656 с.

ВВЕДЕНИЕ

С середины XIX века фармакотерапия стала краеугольным камнем в лечении эпилепсии. Несмотря на прогресс, достигнутый при применении других методов терапии (хирургическое лечение эпилепсии, электростимуляция возбуждающих структур и т.д.), маловероятно, что данная тенденция изменится в ближайшем будущем.

В течение последних 10 лет количество препаратов, применяемых для лечения эпилепсии, возросло. Число применяемых антиконвульсантов продолжает увеличиваться быстрыми темпами. Подобной тенденции не наблюдалось до 1990 г. Расширяются и знания относительно патофизиологических механизмов эпилептогенеза. В данной главе представлены современные подходы к рациональному медикаментозному лечению эпилепсии.

Фармакотерапия эпилепсии, несмотря на значительные достижения в последние годы, далека до совершенства. Особенно сложным является лечение отдельных эпилептических синдромов в детском и подростковом возрасте. При ряде эпилептических синдромов детского возраста (инфантильные спазмы и синдром Леннокса-Гасто) терапевтический эффект антиконвульсантов остается недостаточным. Следует также принимать во внимание возможный тератогенный эффект ряда противосудорожных препаратов. При обосновании стратегии лечения в первую очередь следует учитывать терапевтический эффект антиконвульсантов. Серьезные или жизнеугрожающие побочные реакции при применении антиконвульсантов, к счастью, редки. Практически все антиконвульсанты оказывают тормозящее воздействие на активность мозга: одни - посредством снижения возбуждения в коре, другие - путем усиления процессов ингибирования в мозге. Данные свойства антиконвульсантов чрезвычайно "деликатны". В детском возрасте с его уникальными интеллектуальными и социальными особенностями необходимо учитывать эти особенности действия антиконвульсантов. Идеальный препарат должен лишь подавлять избыточное возбуждение в мозге, не оказывая при этом влияния на нормальный баланс между процессами возбуждения и торможения в коре. Однако, в настоящее время такая "волшебная пуля" отсутствует. Фармакотерапия эпилепсии представляет собой некий компромисс между противосудорожной защитой и угнетением общей активности мозга. Процесс лечения требует знаний свойств конкретного препарата и особенностей его действия в определенный возрастной период.

В данной главе будут рассмотрены фармакологические особенности препаратов у детей и подростков, общие принципы противосудорожной терапии и свойства отдельных антиконвульсантов, и, наконец, проблемы антиконвульсантной терапии в детском и подростковом возрасте.

Препараты, применяемые для лечения эпилепсии, носят название "антиэпилептических препаратов". Данное название используется автором. Лекарственная терапия эпилепсии на сегодняшний день является в значительной степени симптоматической. В этой связи препараты было бы правильнее называв "антиконвульсантами". Этот термин также использован в настоящей главе.

ФАРМАКОЛОГИЯ ДЕТСКОГО И ПОДРОСТКОВОГО ВОЗРАСТА

Абсорбция, распределение, метаболизм и экскреция препаратов у детей и подростков следуют тем же базисным принципам, что и у взрослых. Однако, данные принципы должны применяться с учетом различных физиологических состояний, характерных для созревающего организма. Факторы, влияющие на фармакокинетические процессы у детей и подростков, уточнены недостаточно. Вместе с тем, имеющийся уровень знаний по данной проблеме вполне достаточен для проведения адекватного лечения. Основные физиологические изменения, влияющие на процессы фармакокинетики препаратов, отмечаются в течение первого года жизни (Dodson, 1987, 1988). В последующие периоды жизни изменения минимальны. Таким образом, данный раздел будет посвящен преимущественно особенностям фармакокинетики в первый год жизни.

Знания фармакодинамических особенностей препаратов, в сравнении с фармакокинетикой, в определенные возрастные периоды (характеристика рецепторов, взаимодействия препаратов и рецепторов и т. д.) лишь предварительны. Особенности фармакодинамики у детей и взрослых детально не анализировались.

АБСОРБЦИЯ

Абсорбция конкретного препарата предопределяется особенностями кровоснабжения в области введения препарата, способностью транспортных механизмов преодолевать клеточные барьеры и для перорально назначаемых препаратов- желудочно-кишечной функцией. Абсорбция зависит также от свойств препарата. Данные характеристики вариабельны в различных популяциях.

У новорожденных кровоснабжение в мышечной и жировой тканях низкое. Абсорбция препаратов из этих тканей (например, после внутримышечного или подкожного введения) неравномерная и может быть более медленной, в сравнении с ожидаемой. "Предварительное" воздействие препаратов может не наблюдаться. Длительное присутствие препаратов в месте введения иногда приводит к повреждению окружающих тканей. Вероятность подобного повреждения повышается вследствие низкой мышечной массы у новорожденных. Более того, внезапное увеличение кровотока может способствовать более быстрой абсорбции. Следствием быстрой абсорбции являются высокие и потенциально опасные концентрации препарата в крови. В этой связи внутримышечное или подкожное введение препаратов новорожденным должно проводиться с осторожностью.

Функция желудочно-кишечного тракта у новорожденных значительно отличается от таковой в более старших возрастных группах. В течение первых дней жизни она изменяется особенно быстро. Желудочная секреция начинается вскоре после рождения и достигает своего полного объема в течение 2-3 дней. У недоношенных этот процесс более длительный - до 5 дней. Активность ряда желудочно-кишечных ферментов у новорожденных и детей раннего возраста чрезвычайно низкая. Активность ферментов поджелудочной железы становится полноценной лишь к 4 месяцу жизни. У новорожденных наблюдаются также пониженные концентрации желчных кислот и липазы, что отражается на всасывании жирорастворимых препаратов.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ

Внеклеточное пространство играет исключительно важную роль для распределения большинства препаратов в организме. Пропорция тела, занимаемая жидкостью, обратно пропорциональна возрасту. У недоношенных жидкость составляет около 85% от веса тела, у доношенных новорожденных-70%, у взрослых-50-60%. Напротив, количество жировой ткани у новорожденных меньше, чем в более старшем возрасте. Водорастворимые препараты распределяются в организме детей раннего возраста быстрее, однако, их концентрация в области эффекторных сайтов вследствие большого размера экстрацеллюлярного пространства может быть ниже предполагаемой. Жирорастворимые препараты в организме детей раннего возраста, в сравнении с детьми старшего возраста и взрослыми, не накапливаются.

Распределение препаратов зависит также от связывания их с белками плазмы. Альбумин является фракцией, обладающей максимальной связывающей способностью. У новорожденных связывание с белками плазмы снижено и концентрация свободного (не связанного) препарата повышена. Поскольку фармакологический эффект многих препаратов (диазепам, фенобарбитал, фенитоин) обусловлен, главным образом, свободной фракцией, это иногда может приводить к большему эффекту или даже токсическому действию препарата. Некоторые препараты вступают в конкурентные взаимоотношения с билирубином сыворотки за связывание с альбумином. Назначение данных препаратов (например, фенитоина) новорожденному с физиологической неонатальной желтухой может привести к проникновению билирубина в мозг и к развитию ядерной желтухи, вследствие большей проницаемости гематоэнцефалического барьера в неонатальном периоде. Напротив, билирубин может вытеснять препарат из альбумина (например, фенитоин), что способствует повышению концентрации свободного препарата и увеличивает риск токсических реакций. Общая концентрация препарата при этом может оставаться неизмененной.

МЕТАБОЛИЗМ

Большинство препаратов метаболизируется в печени. У новорожденных и детей раннего возраста активность многих ферментов печени, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов, относительно низкая. Это касается, прежде всего, цитохром р450-зависимых оксидаз и конъюгирующих ферментов. Активность данных ферментов у детей раннего возраста составляет 50-70% от таковой у взрослых. Пониженная способность метаболизировать препараты способствует удлинению периода полураспада. Таким образом, дозирование препаратов и схемы терапии должны быть адекватными.

Созревание большинства ферментных систем происходит быстро. В определенный период времени метаболизм некоторых препаратов (фенобарбитал, фенитоин) может быть даже более ускоренным, чем у взрослых. Этот период начинается в конце первого месяца жизни и продолжается в течение всего раннего детства. В то же время у детей раннего возраста элиминация таких препаратов, как вальпроат натрия и бензодиазенины, понижена, в сравнении с детьми старшего возраста и взрослыми. В раннем детском возрасте клиренс препаратов в 2-4 раза выше, чем у взрослых. У детей старшего возраста клиренс постепенно снижается и к 10-15 годам достигает уровня взрослых.

Если мать во время беременности принимает энзимоиндуцирующие препараты, у новорожденного отмечается повышение метаболизма ряда лекарственных веществ. Терапевтический эффект и уровень данных препаратов в сыворотке крови может быть значительно ниже, если новорожденный принимает их в обычной дозе.

У детей нередко наблюдаются заболевания, протекающие с повышенной температурой. Эти заболевания способствуют индукции ферментов печени, что приводит к снижению (до 50%) уровня препаратов в крови. После выздоровления уровень препарата медленно повышается до нормальных величин (Leppik et а1,1986).

ЭКСКРЕЦИЯ

Клубочковая фильтрация у новорожденных значительно ниже, чем у детей раннего и старшего возраста и у взрослых. В течение первых дней жизни она достигает лишь 30-40% от таковой у взрослых. Скорость фильтрации быстро повышается в течение первых недель жизни, и после 3 недели жизни составляет 50-60% от таковой у взрослых, а к 6-12 месяцам достигает уровня взрослых. Таким образом, препараты, элиминация которых зависит от почек, в течение первых недель жизни выводятся из организма очень медленно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

Представленные принципы фармакодинамики демонстрируют, что обычное снижение дозы у детей и подростков неадекватно таковому у взрослых. В листке-вкладыше внутри упаковки препарата, как правило, перечислены рекомендации по режиму дозирования препарата в различных возрастных группах. При применении новых препаратов, недостаточно часто используемых в педиатрической практике, в ряде случаев целесообразно получить консультацию в научном отделе фирмы-производителя с целью получения современной информации. Если такая информация отсутствует, возможен подсчет дозы с учетом возраста ребенка, массы тела и площади поверхности тела (табл. 1).

Таблица I

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ДОЗЫ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВАНИИ ПЛОЩАДИ ПОВЕРХНОСТИ ТЕЛА
(адаптировано по Silver et а1, 1983)

*Фактор отражает относительную величину поверхности тела в конкретной возрастной группе, в сравнении с величиной поверхности тела у взрослых.

Расчет производится по следующей формуле:

ФАРМАКОТЕРАПИЯ ЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ

Общие замечания

В данном разделе рассматриваются общие принципы антиконвульсантной терапии, а также представлены рациональные подходы к лечению отдельных эпилептических синдромов. Необходимо подчеркнуть, что адекватное применение описанных принципов возможно лишь при правильно установленном диагнозе. Лекарственная резистентность может иметь ятрогенные причины. При наличии лекарственной резистентности всегда необходимо, прежде всего, уточнить правильность диагноза.

Когда и как следует начинать антиконвульсантную терапию

Целью антиконвульсантной терапии является полное купирование эпилептических пароксизмов и предупреждение развития приступов в будущем. Если данной цели достичь не удается, необходимой задачей является снижение частоты приступов и/или тяжести клинических проявлений до возможного минимума.

Любое медикаментозное вмешательство может сопровождаться возникновением нежелательных побочных эффектов. Они обычно варьируют от минимального дискомфорта до серьезных или жизнеугрожающих явлений. Данный тезис справедлив и для антиконвульсантной терапии. Несмотря на то, что выраженная токсичность при применении адекватных доз наблюдается редко, все антиконвульсанты имеют дозозависимые побочные эффекты, тяжелые и серьезные идиосинкратические реакции.

Поэтому необходимо установить четкие показания к применению и оценить соотношение между реальной пользой и возможными побочными эффектами терапии. Хотя данный принцип соблюдается практически всеми эпилептологами, четкие показания к применению того или иного препарата устанавливаются далеко не всегда. Основные показания к применению включают:

1. Лечение больных с точно установленным диагнозом "эпилепсия" (наличие повторных не провоцируемых приступов, исключение приступов неэпилептического генеза).
2. Лечение больных с одним пароксизмом (предполагаемый диагноз "эпилепсия").
3. Лечение больных с одним или более провоцированным приступом вследствие острого заболевания или состояния (энцефалит, синдромы отмены, применение конвульсогенных препаратов).
4. Профилактическое лечение больных с заболеваниями или состояниями, имеющими высокую вероятность возникновения приступов или эпилепсии (черепная травма, нейрохирургические вмешательства, инсульт, энцефалит).

Показание 1: относительно лечения больных с точно установленным диагнозом "эпилепсия" дискуссия практически отсутствует или минимальна, как например, в случае доброкачественной парциальной эпилепсии с центротемноральными спайками.

Показание 2: напротив, является предметом широкой дискуссии. В течение последних лет целесообразности или нецелесообразности лечения больных с одним пароксизмом (предполагаемый диагноз "эпилепсии") было посвящено значительное число исследований. Тем не менее, доказательства целесообразности лечения больного после первого приступа недостаточны. Решение о начале антиконвульсантной терапии после первого приступа принимается только в тех случаях, когда у больного имеются в анамнезе фебрильные судороги, при наличии семейной отягощенности по эпилепсии, при выявлении "эпилептиформных" ЭЭГ-паттернов.

Показание 3: больные с провоцируемыми приступами, возникшими вследствие острой патологии, должны получать антиконвульсантную терапию до тех пор, пока продолжается лечение основного заболевания. Время, необходимое для достижения полной клинической эффективности, должно оцениваться в соответствие с реальным улучшением состояния.

Показание 4: также является предметом дискуссии. Простая мудрость говорит против длительного профилактического лечения больных с заболеваниями или состояниями, возникшими в результате черепной травмы, нейрохирургического вмешательства, инсульта и энцефалита, тем более, что его преимущества не доказаны. Поскольку эпилепсия в подобных случаях развивается лишь у единичого числа больных, и нередко через длительное время (даже через 10 лет и более) после перенесенной травмы, инсульта и т. д., начинать противосудорожную терапию следует только при возникновении эпилептических пароксизмов. Если решение о начале антиконвульсантной терапии принято, необходимо предварительно провести следующие мероприятия (табл. 2):

Таблица 2

НЕОБХОДИМЫЕ МЕРОПРИЯТИЯ ПЕРЕД НАЧАЛОМ АНТИКОНВУЛЬСАНТНОЙ ТЕРАПИИ

• Оценка и документирование статуса больного перед началом терапии: физикальное обследование, лабораторные тесты, ЭЭГ (включая ЭЭГ сна), нейрорадиологическое исследование (если необходимо), оценка познавательных функций.
• Обсуждение терапии, прогноза и социальных последствий (школа, занятия спортом, устранение провоцирующих факторов, стоимость лечения) с родителями.
• Согласование с родителями целей терапии.
• Выбор адекватного антиконвульсанта (с учетом эпилептического синдрома, типа приступов, возможных побочных эффектов препарата).
• Объяснение родителям потенциального риска при применении выбранного препарата и ситуаций, когда им необходимо обращаться к врачу.

Чрезвычайно важным является обсуждение с родителями и, если необходимо с больным, всех аспектов целей терапии, касающихся заболевания. Нередко несогласованность действия врача и родителей является одной из главных причин неудач при проведении антиконвульсантной терапии. Следует проинформировать родителей о препарате и о факторах, способных провоцировать приступы (депривация сна, кофеин и др.).

Состояние больного и тип выбранного препарата предопределяют тактику начала терапии. Если позволяет клиническое состояние больного, рекомендуется медленное увеличение дозы. Ситуации, при которых необходимо немедленное достижение противосудорожного эффекта, ограничивают широту выбора препарата. Для быстрого достижения антиконвульсантного эффекта относительно безопасным является внутривенное введение фенитоина в нагрузочной дозе. Могут применяться также фенобарбитал и некоторые бензодиазепины (диазепам, клоназепам и лоразепам). Важно помнить, что быстрое увеличение дозы нередко приводит к выраженному седативному эффекту. Кроме того, отдельные антиконвульсанты, в частности бензодиазепины, не рекомендуется применять длительно.

После выбора антиконвульсанта необходимо разработать оптимальную схему приема препарата. Данная схема предопределяется фармакокинетикой препарата, его токсичностью и применяемой формой выпуска. Препараты с коротким периодом полураспада должны применяться несколько раз в день. Частый прием в течение суток позволяет избежать высоких пиков концентрации и предупредить развитие токсических реакций. Прием препаратов после еды позволяет сгладить пики концентраций. В то же время следует принимать во внимание, что многократные приемы препарата осложняют процесс терапии для больного.

В начале терапии необходимо избегать комбинаций антиконвульсантов. Особенно это касается лекарственных препаратов, содержащих более одного действующего вещества. Дозу выбранного препарата следует увеличивать до достижения терапевтического эффекта или до появления побочных реакций (например, диплопии, сонливости, нистагма).

При назначении антиконвульсантов учитываются также формы выпуска препаратов. Применение жидких форм (растворов или суспензий, ректальных растворов) позволяет быстро достичь необходимого уровня препарата в крови. Однако длительное применение жидких форм подразумевает многократный прием препарата в течение суток, что не всегда желательно, поэтому этого следует избегать, если больной может без особых трудностей глотать таблетки. Одним из наиболее рациональных и эффективных подходов является применение препаратов пролонгированного действия, что особенно важно для препаратов с коротким периодом полураспада. Применение препаратов пролонгированного действия позволяет предупредить выраженные колебания концентраций в крови и уменьшить число приемов в сутки. В данной ситуации уменьшается также вероятность возникновения дозозависимых побочных эффектов и возможность применения более высоких доз, позволяющих добиться максимального терапевтического эффекта. Типичным примером преимуществ, которыми обладают антиконвульсанты пролонгированного действия, является карбамазепин. В ряде исследований (Ganger et а1, 1987; Guizzaro et al, 1987) продемонстрирована более высокая терапевтическая эффективность карбамазепинов пролонгированного действия, в сравнении с обычными формами выпуска. Wolfet а1 (1995) показана более высокая терапевтическая эффективность карбамазепина пролонгированного действия, в сравнении с обычной формой выпуска. В то время как обычный препарат должен приниматься 3 раза в день, препарат пролонгированного действия может быть использован один раз в сутки (Stefan et а1, 1993). В начале антиконвульсантной терапии карбамазепином предпочтение должно отдаваться формам выпуска, имеющим пролонгированный эффект.

ДЛИТЕЛЬНАЯ АНТИКОНВУЛЬСАНТНАЯ ТЕРАПИЯ

Монотерапия против политерапии

В течение многих лет обсуждался вопрос о стратегии антиконвульсантной терапии (моно- или политерапия). Данная дискуссия, однако, имеет ряд чисто схоластических черт. Практически нет сомнений в том, что в большинстве случаев надо начинать лечение с одного препарата. Подобная тактика терапии у большинства больных обеспечивает полный контроль эпилептических приступов. Вместе с тем, хорошо известно, что в ряде случаев даже при увеличении позы до токсических значений приступы не купируются. Соответственно приходится решать вопрос, перевести ли больного на другой препарат или к имеющемуся препарату прибавить второй. Исследования, доказывающие синергичюсть действия нескольких антиконвульсантов, отсутствуют. С другой стороны, ни одно из исследований не подтверждает, что монотерапия при отсутствии терапевтического эффекта обладает преимуществами в сравнении с политерапией. В настоящее время существует концепция, что при неэффективности препарата первой очереди выбора следует проводить монотерапию препаратом второй очереди выбора, а при его неэффективности - монотерапию препаратом третьей очереди выбора.

Данная концепция основана на следующих положениях: При проведении монотерапии в допустимых терапевтических дозировках возникновение побочных эффектов менее вероятно. Данное положение очевидно. При применении комбинации препаратов их побочные эффекты "наслаиваются" друг на друга, в частности дозозависимые и идиосинкратические. На первый взгляд, это кажется справедливым только для идиосинкразий, поскольку при политерапии доза каждого препарата нередко ниже, чем при монотерапии. Однако лекарственные взаимодействия при политерапии подчас бывают непредсказуемыми, и концентрации препаратов в крови часто превышают требуемый уровень.

Возможность "потери" контроля над эпилептическими приступами. Лекарственные взаимодействия являются частой проблемой при политерапии, и изменения концентраций препаратов могут быть непредсказуемы. При политерапии возможно снижение концентрации именно того препарата, который оказывает максимальный терапевтический эффект, что, в свою очередь, приводит к "потере" контроля эпилептических пароксизмов. Политерапия нередко приводит к нарушению режима лечения со стороны больного. Трудный для больного режим терапии (многократный прием препаратов в сутки, необходимость приема нескольких препаратов, прием лекарства в середине дня и т. д.) может негативно отражаться на эффективности лечения в целом, поскольку больной нередко начинает принимать препарат нерегулярно, не соблюдает время приему препарата. Таким образом, представленные положения подтверждают преимущества монотерапии препаратом второй очереди выбора, в сравнении с политерапией. Однако в 25-30% отмечается неэффективность монотерапии как препаратами первой, так и второй и даже третьей очереди выбора. В подобных ситуациях следует назначать комбинации антиконвульсантов. Необходимо отметить, что в основу политерапии должны быть положены рациональные принципы:

• Теоретически, преимуществами обладают комбинации антиконвульсантов, имеющих различные механизмы действия.
• Доза первого из назначенных препаратов должна быть адаптирована с учетом возможных лекарственных взаимодействий при комбинации со вторым препаратом (например, вальпроат натрия ингибирует метаболизм многих препаратов. Это приводит к возникновению токсических реакций вследствие значительного увеличения концентрации первого препарата).
• Взаимодействия ферментоиндуцирующих препаратов (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) по своему влиянию на концентрацию в крови, в значительной степени непредсказуемы.
• Применять одновременно более 3 препаратов не следует.
• Фиксированные комбинации препаратов (например, фенитоин и фенобарбитал или амфетамины), нередко ранее применявшиеся в практике, являются устаревшими.

Данные о рациональных комбинациях 2 или более антиконвульсантов немногочисленны. В экспериментальных исследованиях показано увеличение антиконвульсантного эффекта при сочетании карбамазепина и вальпроата натрия, или вальпроата натрия и этосуксимида (Bourgeois, 1988 a,b). Комбинации с фенобарбиталом гораздо менее эффективны (Bourgeois, 1988 а,с). В клинической практике подтверждена терапевтическая эффективность комбинации вальпроата натрия с этосуксимидом при детской абсансной эпилепсии, резистентной к монотерапии каждым из этих препаратов (Rowan et а1, 1983).

Оценка эффективности препарата

Кардинальной задачей антиконвульсантной терапии является достижение полного контроля над эпилептическими приступами при отсутствии побочных реакций и негативного влияния на качество жизни больного. Важным в оценке действия препарата является мнение родителей и самого ребенка о самочувствии на фоне проводимой антиконвульсантной терапии.

У больного, имеющего частые приступы, достаточно легко установить эффективность препарата. У детей с меньшей частотой приступов оценка эффективности препарата занимает больше времени (например, при частоте приступов у ребенка-1 раз в 3 мес, препарат считается эффективным, если приступы отсутствуют в течение 6 мес после назначения терапии). При определенных синдромах (синдром Ландау-Клеффнера, ESES-электрический эпилептический статус в фазу медленного сна) эффективность медикаментозной терапии предопределяется ее влиянием на патологические разряды ЭЭГ сна и бодрствования.

Для каждого больного эпилепсией необходимо вести дневник или календарь приступов, где следует отмечать время возникновения пароксизмов, их характер и изменения терапии. Ведение дневника повышает степень ответственности родителей и способствует повышению эффективности лечения. Данные, записанные в дневнике, обсуждаются с врачом во время каждого визита.

Изменения терапии с целью повышения эффективности и улучшения переносимости

Изменения терапии необходимы при отсутствии ее эффективности, либо появлении токсических реакций. Стратегия изменения терапии включает следующие варианты:

• адаптация дозы применяемого препарата;
• смена первого препарата на другой;
• назначение комбинации антиконвульсантов.

Необходимо учитывать тот факт, что стабильная концентрация препарата в крови, как правило, достигается через промежуток времени, равный 5 периодам полураспада препарата. До достижения стабильной концентрации препарата в крови его эффективность и его токсичность не могут быть оценены адекватно. Об этом следует проинформировать родителей. Необходимо учитывать и фармакокинетические особенности препарата (например, нелинейная кинетика фенитоина, аутоиндукция карбамазепина).

Все изменения терапии производятся постепенно. Изменения терапии для препаратов с коротким периодом полураспада производятся не чаще, чем 1 раз в неделю.

В случае отсутствия терапевтической эффективности или при появлении побочных эффектов антиконвульсанта первой очереди выбора, применяемого в адекватной дозе, данный препарат должен быть заменен на препарат второй очереди выбора (например, замена карбамазепина на вальпроат натрия при лечении парциальной эпилепсии). Доза добавляемого препарата при замене одного препарата на другой должна быть адаптирована к имеющемуся режиму терапии с учетом возможных лекарственных взаимодействий. В тех случаях, когда приступы купируются, первый препарат отменяется. Если приступы сохраняются при комбинации 2 антиконвульсантов или возобновляются после отмены первого препарата, назначается препарат следующей очереди выбора (в нашем примере - фенитоин, вигабатрин, сультиам). При неэффективности нескольких последовательно применяемых монотерапий больному следует назначить комбинацию антиконвульсантов (например, карбамазепин в сочетании с вальпроатом натрия при лечении парциальной эпилепсии). Назначение комбинации из 3 антиконвульсантов должно применяться лишь в исключительных случаях. Если при лечении 3 антиконвульсантами приступы сохраняются, следует вернуться к монотерапии препаратом, наиболее эффективным и наименее токсичным из всех применявшихся в данном случае. В дальнейшем состояние больного должно периодически оцениваться заново с учетом возможного назначения новых антиконвульсантов. При неэффективности политерапии решается вопрос о возможности хирургического лечения. Если хирургическое лечение не показано, применяются другие препараты.

Необходимо подчеркнуть, что резистентность приступов к терапии всегда является поводом для пересмотра клинического диагноза, поскольку в отдельных случаях ошибки диагностики приводят к назначению неадекватной терапии.

Мониторинг концентрации препаратов в крови

Так называемые "терапевтические" уровни антиконвульсантов в крови являются своего рода "компромиссом" между эффективностью и токсичностью. Достижение терапевтического уровня имеет важное значение. Необходимо подчеркнуть, однако, что концентрация препарата в крови никогда не заменяет клинических данных. У некоторых больных полное купирование приступе] наблюдается при концентрациях значительно ниже терапевтических, у других наоборот - при концентрациях, превышающих терапевтические значения (при хорошей переносимости). Определение концентрации препарата в крови позволяет:

• адекватно оценить причины недостаточной терапевтической эффективности (нарушение режима приема препарата больным, метаболические особенности мальабсорбция);
• выявить дозозависимые побочные эффекты;
• выявить эффекты вследствие изменений в терапии (в частности, при применении препаратов с нелинейной фармакокинетикой - фенитоин);
• уточнить особенности лекарственных взаимодействий.

При отсутствии приступов и признаков токсичности проведение "рутинного" определения концентрации препаратов в крови не целесообразно. У детей раннего возраста имеются значительные отличия в распределении и метаболизме препаратов. По мере роста ребенка его масса тела увеличивается. Регулярный мониторинг концентрации препаратов в крови у детей раннего возраста должен проводиться в определенные периоды развития.

Мониторинг концентрации препаратов в крови необходимо осуществлять в квалифицированной лаборатории. При определении концентрации антиконвульсантов в крови требуется информация о времени последнего приема препарата и времени взятия крови. Для сравнения результатов взятие крови у одного и того же больного следует проводить всегда в одно и то же время.

Как и когда отменять антиконвульсантную терапию

К счастью, как минимум у каждого второго больного эпилепсией удается добиться полного купирования приступов. Вопрос об отмене антиконвульсантной терапии является важной клинической проблемой. Многие больные получают антиконвульсанты в течение длительного времени, некоторые - в течение всей жизни. Длительная антиконвульсантная терапия может сочетаться с хорошей переносимостью, и незначительные побочные эффекты (особенно влияние на познавательные функции) могут часто ускользать как от внимания врача, так и от самого больного. Недостатками длительной антиконвульсантной терапии являются также лекарственные взаимодействия с другими препаратами (анальгетики, антибиотики, оральные контрацептивы и др.). "Ярлык" человека, нуждающегося все время в препаратах, создает социальные проблемы для больного-проблемы трудоустройства, вождения автомобиля.

В этой связи вопрос об отмене антиконвульсантной терапии при обеспечении определенных условий очевиден. Однако в данной проблеме остаются вопросы, не имеющие в настоящее время адекватного ответа:

• Существует ли при минимальной продолжительности лечения вероятность предупреждения приступов в дальнейшем?
• Каковы позитивные и негативные факторы отмены терапии?
• Каков риск возобновления приступов после отмены терапии?
• Как практически осуществить отмену терапии?

Данные нерешенные аспекты проблемы затрудняют принятие решения в каждом конкретном случае.

Минимальная продолжительность лечения эпилепсии перед отменой антиконвульсантной терапии

Оптимальная продолжительность лечения эпилепсии перед отменой антиконвульсантной терапии составляет 2-3 года. Необходимым условием при решении вопроса о целесообразности отмены является отсутствие приступов. Подтверждена правомочность отмены антиконвульсантной терапии через 2 года с момента купирования приступов в ряде педиатрических исследований (Todt, 1984; Shinnar et al, 1985; Bouma et al, 1987; Arts et al, 1988). В данных исследованиях сроки наблюдения за детьми варьировали от 1 до 9 лет. В 70% случаев приступы после отмены лечения не возобновлялись.

Установлено, что более продолжительная терапия не является залогом более благоприятного прогноза у детей с эпилепсией (Holowach et al, 1972; Emerson et al, 1981; Holowach-Thurston et al, 1982). Однако Braaten et al (1996) в проспектив-ном рандомизированном исследовании детей с эпилепсией установлен более благоприятный прогноз при отмене антиконвульсантной терапии через 3 года с момента наступления ремиссии, в сравнении с таковым при отмене лечения через 1 год. Возобновление приступов наблюдалось у 29 и 47% больных соответственно. В целом, прогноз эпилепсии у детей, в сравнении со взрослыми, более благоприятный, что, вероятно, обусловлено наличием ряда доброкачественных парциальных эпилепсий детского возраста.

В исследованиях у взрослых показано, что более продолжительная антиконвульсантная терапия способствует улучшению прогноза. При отмене антиконвульсантной терапии через 2 года с момента купирования приступов Elwes et al (1984) наблюдали возобновление пароксизмов у 8% больных. Annegers et al (1979) производили отмену терапии через 5 лет с момента наступления ремиссии. Возобновление приступов было отмечено у 1,6% больных.

Факторы прогноза после отмены антиконвульсантной терапии

Уточнению факторов риска возобновления пароксизмов после отмены антиконвульсантной терапии посвящено значительное число исследований. Наиболее значимые факторы риска представлены в табл. 3.

При наличии нескольких из указанных факторов отмена антиконвульсантной терапии должна производиться с осторожностью. Такие факторы, как возраст дебюта заболевания, пубертатный период, пол, национальность больного, семейная отягощенность по эпилепсии, не являются факторами риска возобновления приступов после отмены антиконвульсантной терапии. Хотя в большинстве исследований доказана возможность успешной отмены антиконвульсантной терапии, невозможно однозначно определить индивидуальный прогноз в каждом конкретном случае.

Практические аспекты отмены антиконвульсантной терапии

Представленные факторы риска должны быть обсуждены с семьей больного. Родители и больные по разным причинам нередко не хотят прерывать антикон-вульсантную терапию. Причины, вызывающие нежелание отменить терапию, следует обсудить совместно с родителями и больным. При выраженном беспокойстве по поводу того, что отмена терапии повлечет за собой возобновление приступов, планируемую отмену лечения на некоторое время необходимо отложить, поскольку эмоциональный стресс сам по себе может провоцировать развитие приступов. Таблица 3

ФАКТОРЫ РИСКА ВОЗОБНОВЛЕНИЯ ПРИСТУПОВ ПОСЛЕ ОТМЕНЫ АНТИКОНВУЛЬСАНТНОЙ ТЕРАПИИ

 

Фактор

Вероятность возобновления приступов

Неблагоприятное течение эпилептического синдрома Парциальные приступы, особенно с вторичной генерализацией Органическая этиология эпилептического синдрома Неврологический дефицит Психические нарушения Значительная продолжительность заболевания Неэффективность терапии на ранних этапах Постоянные эпилептиформные паттерны на ЭЭГ Пароксизмальные разряды на ЭЭГ Быстрая отмена антиконвульсантной терапии Первоначальное лечение барбитуратами или бензодиазепинами

Высокая Дискуссионная Высокая Дискуссионная Дискуссионная Высокая Дискуссионная Высокая Высокая Высокая Высокая

Наиболее важным вопросом отмены антиконвульсантной терапии является вопрос о скорости отмены. Скорость отмены терапии прежде всего зависит от фармакодинамических и фармакокинетических особенностей конкретного препарата. Препараты, обладающие снотворным и седативным действием (фенобарбитал, бензодиазепины), отменить достаточно сложно. Во всех случаях при отмене требуется особое внимание и осторожность. Данные препараты вызывают развитие привыкания, и при их неадекватной отмене возможен рецидив судорог или даже эпилептический статус. Тем не менее, практический опыт показывает, что отмена барбитуратов менее сложна, чем бензодиазепинов, однако, универсальный рецепт отсутствует.

Theodore (1992) рекомендует снижать дозу фенобарбитала каждые 2 недели таким образом, чтобы концентрация препарата в крови уменьшалась ежедневно на 1 мг/л (линейная фармакокинетика). Дозу бензодиазепинов следует уменьшать не быстрее, чем на 25% ежемесячно. Риск рецидива судорог при отмене наиболее высок у больных, получающих бензодиазепины. Длительного лечения бензодиазепинами по возможности следует избегать. Несмотря на доказательства "защитного" действия карбамазепина при отмене седативных и снотворных препаратов у больных, не страдающих эпилепсией (Ries et al, 1991; Schweizer et al, 1991), подобные данные для больных эпилепсией отсутствуют.

Отмена фенитоина может сопровождаться транзиторным снижением порога судорожной готовности. Однако данный препарат может быть отменен сравнительно быстро, в течение 2-3 недель (Marciani et al, 1985; Bromfield, 1989).

Сведения о скорости отмены карбамазепина, вальпроата натрия и других антиконвульсантов немногочисленны. Рядом авторов не обнаружено зависимости между скоростью отмены данных препаратов и риском возобновления приступов (Juul-Jensen, 1968; Overweg et al, 1987), другими, напротив, показан относительно высокий риск возобновления приступов при отмене данных препаратов в течение менее, чем 6 месяцев (Todt, 1984). В исследовании Braaten et al (1996) процент рецидивов приступов после отмены антиконвульсантной терапии в течение 2,2 мес и 2,4 мес не отличался.

В случае возобновления приступов после отмены антиконвульсантной терапии рекомендуется назначить лечение в той же дозе, которую больной получал первоначально. При этом в 80% случаев отмечается полное купирование приступов (Todt, 1984).

Если антиконвульсантную терапию необходимо отменить быстро (наличие серьезных побочных эффектов), переход на другой препарат осуществляется "под прикрытием" диазепама.

ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИКОНВУЛЬСАНТОВ

Общие замечания

Несмотря на большое количество (около 20) антиконвульсантов, для педиатра оптимальным является выбор стандартного “репертуара” из 2-3 наиболее часто применяемых препаратов (например, карбамазепин и вальпроат натрия). Большинство больных с успехом могут лечиться данными препаратами. Другие антиконвульсанты, тем не менее, также имеют свое собственное “право” на применение при ряде специфических эпилептических синдромов или при резистентных формах эпилепсий. Следует, однако, отметить, что выбор между указанными двумя препаратами является дискутабельным, в связи со многими факторами, в том числе - экономическими (Wolf, 1995). Выбор приоритетных препаратов может изменяться и в связи с внедрением в практику новых антиконвульсантов. Одним из таких препаратов, претендующих на роль возможного лидера, является, например, ламотриджин.

Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) рассматривает как “необходимые” следующие 6 антиконвульсантов: карбамазепин, вальпроат натрия, фенитоин, фенобарбитал, диазепам и этосуксимид. Необходимыми, согласно ВОЗ, являются препараты, удовлетворяющие требованиям улучшения здоровья у большинства больных. Данные препараты должны быть всегда доступны, соответствовать требованиям, предъявляемым к формам выпуска и качеству (биодоступность, стабильность) (ВОЗ, 1990).

Менее четко обозначены “антиконвульсанты первой очереди выбора”. В англоамериканской литературе к антиконвульсантам первой очереди выбора относят карбамазепин, вальпроат натрия, фенитоин и фенобарбитал, в немецкой литературе ограничиваются лишь карбамазепином и вальпроатом натрия (Schmidt et al, 1993). Безусловно, определение термина “антиконвульсант первой очереди выбора” зависит от национальных предпочтений и от доступности препарата в той или иной стране.

НАИБОЛЕЕ ЧАСТО ПРИМЕНЯЕМЫЕ АНТИКОНВУЛЬСАНТЫ

ВАЛЬПРОАТ НАТРИЯ

Вальпроат натрия используется в эпилептологии с конца 60-х годов, в эти годы впервые была установлена эффективность данного препарата при различных эпилептических синдромах и различных типах приступов. Одним из основных первоначальных сомнений в пользу широкого применения вальпроата в детской практике являлась боязнь гепатотоксичности. К настоящему времени уточнены критерии риска по развитию гепатотоксичности при применении вальпроата, и препарат стал широко использоваться для лечения эпилепсий у детей и подростков. Высокая эффективность, широкий спектр действия и хорошая переносимость предопределили интенсивное применение вальпроата в педиатрии. Ряд преимуществ позволяют применять вальпроат как препарат первой очереди выбора для лечения различных эпилептических синдромов (Menkes, Sankar, 1995).

Механизм действия	Усиление GABA-ергического ингибирования и уменьшение пароксизмальных разрядов нейронов (блокада Na- и Са-каналов Т-типа). Механизмы действия окончательно не уточнены.
Время достижения пика концентрации	3-6 час (для кишечно-растворимых таблеток)
Период полураспада	11-20 час
Клиренс	6-27 мл/час/кг
Связывание с белками	78-94%
Биодоступность Метаболизм	96-100% В основном, глюкуронизация и ?-окисление, затем, ?-окисление; метаболиты, вероятно, не обладают антиконвульсантным действием.
Способ применения	Перорально (таблетки, таблетки пролонгированного действия, сироп), в/в, ректально
Кратность приема	1-3 раза в день (в зависимости от формы выпуска)
Начальная доза	15-30 мг/кг
Поддерживающая доза	15-30 мг/кг
"Терапевтическая" концентрация	300-600 ммоль/л - 50-100 мг/л
Взаимодействия:
- влияние на другие препараты	(+/-) CBZ, DPH, РВ, PRM, LTG, ESM, DZP *
- влияние других препаратов	(+) ферменто-индуцирующими препаратами
Распространенные торговые названия	Конвулекс, Депакин, Орфирил

* CBZ-карбамазепин; РВ-фенобарбитал; LTG-ламотриджин; DZP-диазепам: DPH-фенитоин; PRM - примидон; ESM – этосуксимид

Клинические данные

Вскоре после внедрения в клиническую практику вальпроат стал препаратом первой очереди выбора при лечении генерализованных эпилепсий. Кроме того, определена эффективность вальпроата и при парциальных пароксизмах как без, так и с вторичной генерализацией (Coulter et al, 1980; Franco et al, 1996). Эффективность вальпроата в лечении эпилепсий у детей оценена во многих исследованиях (Pinder et al, 1977; Davis et al, 1994). Показана эффективность вальпроата как при монотерапии, так и в сочетании с другими антиконвульсантами. Наиболее эффективен препарат при лечении первично генерализованных тонико-клонических приступов и абсансов. При парциальных пароксизмах эффективность препарата несколько ниже, чем при генерализованных приступах.

Помимо генерализованных (тонико-клонические приступы и абсансы) и парциальных эпилепсий, вальпроат часто применяется для лечения специфических эпилептических синдромов, включая инфантильные спазмы (Dyken et а1, 1984; Siemes et а1, 1988), эпилептические синдромы с миоклоническими приступами (livanainen et а1, 1982; Delgado-Escueta, Enrile-Bacsal, 1988), синдром Леннокса-Гасто (Covanis et а1, 1982) и эпилептический статус (Price, 1989). В сравнительных исследованиях по влиянию антиконвульсантов на познавательные функции и поведение у детей установлены преимущества вальпроата в сравнении с другими антиконвульсантами.

Дозо-зависимые побочные эффекты

 Наиболее частыми побочными эффектами вальпроата, наблюдаемыми в начале терапии, являются желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, боль в животе). Эти симптомы отмечаются приблизительно у 25% больных. Возникновения подобных побочных влияний вальпроатов можно избежать назначением кишечно-растворимых таблеток вальпроата или постепенным увеличением дозы препарата. К дозо-зависимым побочным эффектам относятся также и отмечаемые в ряде случаев увеличение или потеря веса, повышение или снижение аппетита. Увеличение веса является одним из наиболее негативных симптомов для девочек и девушек. Однако, как правило, достаточно ограничить употребление калорийной пищи и увеличения веса при приеме вальпроата можно избежать.

У 10% больных на фоне приема вальпроата может возникать тремор адренергического или эссенциального генеза. Отмечаются и другие побочные эффекты со стороны центральной нервной системы: сонливость, головокружение, галлюцинации, атаксия и головная боль. Большинство из них регрессируют при снижении дозы препарата. Иногда вскоре после назначения вальпроата развивается энцефалопатия. После отмены лечения энцефалопатия проходит. Очень редко имеет место развитие ступора или даже комы, которые могут сочетаться с обратимыми метаболическими нарушениями (гипераммониемия). Данные нарушения возникают при комбинации вальпроата с фенобарбиталом, а также с другими антиконвульсантами.

ТОКСИЧНОСТЬ

Trimble и Thompson (1984) исследовали влияние вальпроата на познавательные функции у здоровых добровольцев и больных. Показано, что вальпроат, в сравнении с некоторыми другими антиконвульсантами, оказывает минимальное негативное воздействие на познавательные функции. Предполагается, что данный эффект вальпроатов является дозо-зависимым.

На фоне лечения вальпроатом у отдельных больных отмечаются периодическое головокружение и выпадение волос. Вырастающие вновь волосы могут быть более кудрявыми, чем прежде, иногда они несколько отличаются по цвету. В случаях побочных влияний рекомендуется уменьшение дозы вальпроата. При длительном применении высоких доз вальпроата могут наблюдаться парестезии, повышенная саливация, диарея, периферический отек, мышечные спазмы, энурез, системная красная волчанка, нарушения менструального цикла (олиго- или аменорея), поликистоз яичников, гиперандрогенизм.

К гематологическим побочным эффектам вальпроата относятся лейкопения и угнетение кроветворения. Наиболее часто встречаются тромбоцитопения и подавление аггрегации тромбоцитов, повышенная кровоточивость во время хирургических вмешательств. Вальпроат может способствовать снижению концентрации фибриногена и/или VIII фактора свертывания крови, что приводит к вторичному ингибированию аггрегации тромбоцитов и удлинению времени кровотечения.

Независимые от дозы побочные эффекты

 Очень редко при применении вальпроата развиваются тяжелые независимые от дозы или даже фатальные побочные эффекты (гепатопатия или острый панкреатит). Непредсказуемо возникающая гепатопатия является идиосинкратической реакцией. Вероятно, она обусловлена нарушением метаболизма вальпроата с продукцией токсических метаболитов. Данная побочная реакция отмечается через несколько недель или месяцев с момента начала терапии вальпроатом. Dreifuss et а1 (1984), в ретроспективном анализе, проведенном в США с 1978 по 1984 г., установили, что общая частота фатальной гепатопатии, обусловленной приемом вальпроата, составила 1:10.778. Согласно Dreifuss et а1 (1984), наибольшему риску (1:6.592) подвергаются больные, получающие вальпроат в комбинации с другими антиконвульсантами, а также дети в возрасте до 2 лет (общий риск - 1 : 932, I : 526 при политерапии), больные с врожденными нарушениями обмена веществ и тяжелой эпилепсией, сочетающейся со структурными повреждениями мозга, умственной отсталостью или наследственной патологией. При дальнейшем наблюдении (1985-1986 гг.) частота фатальной гепатопатии уменьшилась до 1:49.481. Вероятно, это было связано с более внимательным отношением врачей к детям, получившим вальпроат (Dreifuss et а1, 1988). Риск фатальной гепатопатии снижается с возрастом. Монотерапия реже вызывает летальную токсическую гепатопатию, в сравнении с политерапией.

При "терапевтических" концентрациях (50-100 мг/л) вальпроат мало токсичен. Острая интоксикация вальпроатом при концентрациях, превышающих 100 мг/л, отмечается очень редко как среди взрослых, так и у детей. Описано несколько случаев острой и хронической интоксикации вальпроатом с летальным исходом. Симптомы интоксикации характеризуются спутанностью, развитием комы, миастенией и гипоарефлексией, У отдельных больных отмечены также гипотензия, миоз, дыхательные и сердечно-сосудистые нарушения, отек мозга, метаболический ацидоз и гипернатриемия. Лечение интоксикации включает общие мероприятия, направленные на профилактику гиповолемии и обеспечение адекватного мочеиспускания. Зондирование желудка может быть неэффективным, поскольку вальпроат абсорбируется очень быстро. Для купирования депрессивного влияния вальпроата на центральную нервную систему может быть использован налоксон. Однако налоксон может снижать антиконвульсантный эффект вальпроата, поэтому его следует применять с осторожностью.

Практические рекомендации

Рекомендуемая начальная доза при монотерапии вальпроатом составляет 5-10 мг/кг/сут. При необходимости и в зависимости от переносимости дозу можно увеличивать на 5 мг/кг/сут каждые 4-7 дней. Без особых показаний доза для детей не должна превышать 30 мг/кг/сут и для подростков- 25 мг/кг/сут. В отдельных случаях терапевтический эффект вальпроата наблюдается только через 4-6 недель с момента назначения лечения (Sherard et а1, 1980) В этой связи отмена препарата, либо комбинация с другими антиконвульсантами должны производиться через адекватный период времени.

При моно- и политерапии доза вальпроата значительно отличается даже с учетом одинаковой концентрации препарата в плазме крови вследствие лекарственных взаимодействий с другими антиконвульсантами При комбинации с вальпроатом таких препаратов, как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и фелбамат, их доза должна быть уменьшена во избежание токсичности обусловленной лекарственными взаимодействиями. При комбинации вальпроата с ламотриджином начальная и поддерживающая дозы ламотриджина должны быть уменьшены на 50%. Следует также иметь в виду, что одновременное применение вальпроата и антикоагулянтов или ацетилсалициловой кислоты может сопровождаться повышенной кровоточивостью. Ацетилсалициловая кислота снижает и связывание вальпроата с белками плазмы. В случаях комбинированной терапии, включающей применение вальпроата с антикоагулянтами и аспирином, рекомендуется регулярный мониторинг системы коагуляции крови вальпроат и ацетилсалициловая кислота не должны назначаться одновременно при лихорадке и боли, особенно у детей моложе 2 лет.

Для уменьшения риска фатальной гепатопатии при лечении вальпроатом рекомендуется тщательный клинический и лабораторный мониторинг Основными симптомами гепатопатии, обусловленной приемом вальпроата, являются тошнота, рвота, анорексия, отеки, летаргия или внезапное учащение приступов Данные симптомы являются манифестными признаками печеночной дисфункции и возникают раньше, чем изменения лабораторных показателей. Особое внимание должно быть уделено выявлению перечисленных симптомов у новорожденных и детей раннего возраста. Фатальная гепатопатия в большинстве случаев развивается в первые 6 мес. лечения вальпроатом, наиболее часто между 4 и 12 неделями с момента начала терапии. Перед началом терапии вальпроатом а также регулярно с момента ее начала (после 4,8,12,16,22 28 40 и 52 недель) необходим мониторинг функции печени и поджелудочной железы числа клеток крови, функции коагуляции. Родителей следует проинформировать о ранних симптомах интоксикации вальпроатом. При подозрении на дисфункцию Печени или поджелудочной железы лечение вальпроатом следует прекратить Одновременно отменяются и применяемые с вальпроатом препараты вызывающие побочные эффекты со стороны печени. Вместе с тем, иногда несмотря на данные превентивные меры, тяжесть поражения печени нарастала (Schneble 1995)

Вальпроат не следует назначать больным, имеющим аллергию' к данному препарату, страдающих или страдавших заболеваниями печени, поджелудочной железы, при наличии в семье случаев летальных исходов от печеночной недостаточности при лечении вальпроатом. С особой осторожностью лечение вальпроатом должно проводиться у детей раннего возраста, получающих другие антиконвульсанты, у больных с заболеваниями системы кроветворения, нарушениями коагуляции, почечной недостаточностью, наследственными болезнями обмена веществ и у детей и подростков с тяжелой эпилепсией и выраженной инвалидизациеи.

КАРБАМАЗЕПИН

Карбамазепин по химической структуре близок к трициклическим антидепрессантам. В Европе применяется с 1960-х годов, главным образом при лечении парциальных форм эпилепсий.

Карбамазепин имеет ряд метаболических особенностей. Он индуцирует микросомальные ферменты печени, ускоряя тем самым свой собственный метаболизм (аутоиндукция). Период полураспада карбамазепина вследствие аутоиндукции уменьшается от 35 до 10 часов и меньше. Основным метаболитом карбамазепина является 10, 11-эпоксид. Увеличение содержания данного метаболиты сопровождается развитием токсических реакций.

Механизм действия	Уменьшение пароксизмальных разрядов нейронов (блокада Na-каналов) и ослабление влияния возбуждающих аминокислот (глютамат)
Время достижения пика концентрации	4-8 час (стандартные таблетки)
Период полураспада	8-20 час
Клиренс	25-96 мл/час/кг
Связывание с белками	75%
Биодоступность	Неизвестна, из-за отсутствия форм для в/венного введения
Метаболизм	Почти полностью метаболизируется, посредством ?-окисления (10, 11-эпоксид), далее - гидратация в диол ?-окисление; 10, 11-эпоксид обладает coбcвенным антиконвульсантным эффектом и, вероятно усиливает эффект карбамазепина
Способ применения	Пероральный (таблетки, таблетки пролонгированного действия, суспензия), ректальный
Кратность приема	1-4 раза в день (в зависимости от формы выпуска)
Начальная доза	5 мг/кг
Поддерживающая доза	15-30 мг/кг
Терапевтическая" концентрация	15-45 ммоль/л - 4-12 мг/л
Взаимодействия:
- влияние на другие препараты	(+/-) все ферментно-индуцирующие антиконвульсанты; (-) вальпроат, доксициклин, оральные антикоагуляты, циклоспорин, стероиды посредством ферментной индукции
- влияние других препаратов	(+/-) всеми ферменто-индуцирующими антиконвульсатами; (-) эритромицином, циметидином, верапамлом, дилтиаземом, имидазолом, изониазидом, ремцемидом.
- аутоиндукция	Карбамазепин стимулирует собственный метаболизм посредством аутоиндукции, вследствие чего при длительном применении может возрастать его концетрация в плазме крови
Распространенные торговые названия	Тегретол, Финлепсин, Тимонил

Клинические данные

Карбамазепин является препаратом первой очереди выбора при лечении парциальных эпилептических пароксизмов, включая приступы с вторичной генерализацией. По клинической эффективности (Mattson et аl, 1985) не отличается значительно от фенитоина. В сравнении с фенитоином, он обладает более низкой токсичностью и более удобен в применении (особенно при использовании форм с пролонгированным действием). Поэтому карбамазепин является более предпочтительным препаратом, чем фенитоин. Преимуществом карбамазепина является и его психотропный эффект, способствующий улучшению настроения и общего самочувствия больных. Данные свойства карбамазепина послужили предпосылкой для его применения при аффективных расстройствах (Martin et al 1994).

Карбамазепин, однако, необходимо применять с осторожностью при первично генерализованных эпилепсиях, в частности при атонических, миоклонических приступах, абсансах. Установлено, что карбамазепин может провоцировать некоторые виды эпилептических пароксизмов. Дискутируется также вопрос о целесообразности применения карбамазепина при доброкачественной парциальной эпилепсии с центро-темпоральными спайками (роландическая эпилепсия), при псевдосиндроме Леннокса-Гасто или ESES (электрический эпилептический статус в фазу медленного сна).

Хорошо известны и побочные эффекты карбамазепина на ЭЭГ. У взрослых больных со сложными парциальными пароксизмами показано, что под влиянием карбамазепина наблюдается замедление основной активности и диффузная пароксизмальная активность на ЭЭГ. У детей моложе 6 лет Talwar et al (1995), применяя карбамазепин, выявили взаимосвязь между изменениями ЭЭГ и прогнозом заболевания. Появление на ЭЭГ генерализованных пароксизмальных разрядов после назначения карбамазепина, по мнению авторов, может быть связано с провоцированием приступов или недостаточным терапевтическим эффектом.

Токсичность

Необходимо принимать во внимание 2 группы побочных эффектов:

1) редкие, жизнеугрожающие идиосинкратические реакции

2) частые, дозозависимые побочные эффекты, наблюдаемые приблизительно у 30% больных, особенно в начале терапии карбамазепином.

Потенциально жизнеугрожающие побочные эффекты

Данные реакции наблюдаются преимущественно в течение первых 3-4 мес с момента начала терапии и включают: апластическую анемию, синдром Стивена-Джонсона, токсический эпидермальный некролизис (синдром Лиелла), гиперчувствительность с развитием гепатотоксичности. Частота встречаемости перечисленных побочных эффектов низкая. Однако постоянная настороженность в отношении возможности их возникновения необходима. Дебют потенциально серьезных дискразий крови может быть внезапным и родители должны быть проинформированы о ранних симптомах гематологических нарушений, а также о дерматологических и гематологических побочных реакциях. В случаях, когда появляются такие симптомы, как лихорадка, боль в горле, изъязвления рта, петехиальная сыпь или пурпура необходима срочная консультация врача. Серьезные кожные реакции следует дифференцировать с относительно доброкачественными (макропапулярная сыпь или уртикарии). Данные кожные реакции, как и умеренное повышение активности печеночных ферментов, не требуют прекращения терапии.

Дозо-зависимые побочные эффекты

 Наиболее частыми дозо-зависимыми побочными эффектами карбамазепина являются нарушения со стороны центральной нервной системы (сонливость, головная боль, головокружение, диплопия, нистагм), желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, прибавка в весе, запоры), а также аллергические кожные реакции. Данные побочные эффекты наблюдаются, главным образом, в начале терапии карбамазепином. Они являются следствием относительной передозировки препарата или значительных колебаний его концентрации в крови. При возникновении дозо-зависимых побочных эффектов следует уменьшить дозу карбамазепина. Большинство дозо-зависимых побочных эффектов развивается при концентрациях выше 9 мг/л и сопряжено с пиком концентрации, достигаемым через 4 часа после приема препарата. Применение карбамазепина пролонгированного действия позволяет избежать выраженных колебаний концентрации препарата в крови.

Карбамазепин может вызывать нарушения сердечной проводимости. Необходим тщательный мониторинг с целью предупреждения таких осложнений, как синкопальное состояние или синоатриальная блокада.

Эндокринные нарушения, возникающие при применении карбамазепина, включают гипонатриемию, умеренный гипотиреоз, гирсутизм, аменорею. В отдельных случаях отмечены иммунологические расстройства в виде снижения концентрации в сыворотке крови IgG2, васкулиты, нефропатии, псевдолимфомы, системная красная волчанка.

Массивная передозировка карбамазепина может приводить к коме и судорогам. Максимальные из известных доз приема карбамазепина составили 80 г у мужчины 34 лет, 34 г у девочки 13 лет и 1,4 г у девочки 23 мес. Специфического антидота к карбамазепину не существует. Терапия, в основном, поддерживающая (повторное промывание желудка, назначение активированного угля, мониторинг ЭКГ и жизненно важных функций). Парентеральное введение лоразепама, диазепама или барбитуратов может индуцировать угнетение дыхания, особенно у детей. Форсированный диурез, гемодиализ и перитонеальный диализ не эффективны. Следует принимать во внимание и тот факт, что на второй или третий день после передозировки возможны возобновление или утяжеление симптоматики вследствие перераспределения препарата. Описано также удлинение периода полураспада карбамазепина при передозировке.

Практические рекомендации

В связи с зависимой от времени кинетикой карбамазепина для оценки возможной аутоиндукции необходимо проведение мониторинга концентрации препарата в первые 3-4 недели с момента начала терапии. Фармакокинетические и метаболические особенности карбамазепина являются основанием для осторожного применения препарата в случаях его сочетания с. другими антиконвульсантами. Определение концентрации карбамазепин-эпоксида является дорогостоящим. В тем случаях, когда препарат не принимается вместе с потенциальным ингибитором эпоксидгидроксилазы (например, прогабид или вальпромид) нет необходимости в определении карбамазепин-эпоксида.

Карбамазепин - один из первых антиконвульсантов, для которого были синтезированы формы выпуска с пролонгированным действием. Пролонгированные формы карбамазепина позволяют избежать выраженных колебаний концентрации препарата в крови и снизить суточную дозу. При применении карбамазепина пролонгированного действия снижается вероятность возникновения дозо-зависимых побочных эффектов и развития приступов, обусловленных низкой концентрацией препарата в крови. При назначении карбамазепина более целесообразно начинать с форм выпуска, имеющих пролонгированное действие. Не следует переходить на другую форму выпуска, так как различные формы обладают разной биодоступностью. Соответственно переход на другую форму выпуска может способствовать возобновлению приступов или появлению побочных реакций (Wolf, 1996).

Родители и больные должны знать о ранних симптомах интоксикации, проявляющихся в виде гематологических, дерматологических и гепатологических нарушений. Появление подобных симптомов требует срочной консультации врача.

ФЕНИТОИН

Фенитоин является одним из самых старых антиконвульсантов. Внедрение его в практику в 1937 г. явилось важным шагом вперед, в сравнении с ранее применявшимися противосудорожными препаратами. Фенитоин был первым антиконвульсантом не седативного действия. Фенитоин обладает высокой эффективностью при лечении парциальных, а также генерализованных тонико-клонических пароксизмов. Однако его нелинейная кинетика, наличие нежелательных косметических побочных эффектов и возможность развития необратимых повреждений мозжечка способствовали резкому снижению применения фенитоина в клинической практике, особенно в странах Европы.

Механизм действия	Уменьшение пароксизмальных разрядов нейронов (блокада Na-каналов). Механизмы действия окончательно не уточнены
Время достижения пика концентрации	2- 8 час
Период полураспада	7-60 час
Клиренс	8-55 мл/час/кг
Связывание с белками	90%
Биодоступность	80-90%
Метаболизм	В основном, парагидроксилирование, затем – глюкуронизация. Метаболиты не имеют собственного антиконвульантного эффекта
Примечание: метаболическая способность ограничена, ферментная система может быть насыщена у многих больных при терапевтических концентрациях, увеличение дозы может приводить к быстрому увеличению концентрации до токсической!
Способ применения	Пероральный (таблетки, капсулы, суспензия), внутривенно.
Кратность приема	1-2 раза в день
Начальная доза	3-10 мг/кг
Поддерживающая доза	3-15 мг/кг
"Терапевтическая" концентрация		40-80 ммоль/л - 15-40 мг/л
Взаимодействия:
- влияние на другие препараты		(+/-) всех ферменто-индуцирующих антиконвульсантов; (-) вальпроата, стероидов, оральных антикоагулянтов, доксициклина, циклоспорина, теофиллина посредством ферментной индукции, фуросемида + фолиевой кислоты - поспопосредством снижения абсорбции
- влияние других препаратов		(+/-) всеми ферменто-индуцирующими антиконвульсантами; (-) антацидами, оксациллином, цитостатиками; (+) CBZ, VPA, STM, циметидином, дисульфирамом, изониазидом, дикумаролом, сульфонамидами, хло-рамфениколом
Распространенные торговые названия		Дилантин, Эпанутин, Фенгидан, Дифенин

Клинические данные

Фенитоин применяется при лечении простых и сложных парциальных пароксизмов без и с вторичной генерализацией, а также при идиопатических генерализованных тонико-клонических приступах. Кроме того, препарат эффективен при купировании эпилептического статуса и в профилактике эпилептических пароксизмов после черепных травм или нейрохирургических вмешательств. Вместе с тем, фенитоин не эффективен при инфантильных спазмах, абсансах и миоклонических приступах.

Токсичность

Наиболее часто встречающимися побочными эффектами фенитоина являются реакции со стороны центральной нервной системы нистагм, атаксия, замедленная речь, ухудшение координации, психическая спутанность, головокружение, бессонница, головная боль. В редких случаях фенитоин способствует необратимому поражению мозжечка. Фенитоин может индуцировать также развитие дискинезий, аналогичных таковым при лечении нейролептиками (хорея, дистония, тремор). При длительном применении фенитоина возможно возникновение сенсорной периферической невропатии.

К побочным эффектам фенитоина со стороны желудочно-кишечного тракта относятся тошнота, рвота, запоры.

Фенитоин может вызывать и нежелательные кожные реакции (скарлатиноподобная сыпь), иногда сопровождающиеся повышением температуры. К серьезным дерматологическим побочным эффектам, иногда с фатальным исходом, относятся системная красная волчанка, синдром Стивена Джонсона, токсический эпидермальный некролизис (синдром Лиелла).

При длительном лечении фенитоином наблюдается огрубение черт лица, увеличение губ, гиперплазия десен, гипертрихоз и болезнь Peyronie.

В отдельных случаях при лечении фенитоином возникают нарушения гемопоэза, проявляющиеся тромбоцитопенией, лейкопенией, гранулоцитопенией, агранулоцитозом и панцитопенией с поражением клеток костного мозга. При возникновении макроцитоза и мегалобластной анемии рекомендуется назначение фолиевой кислоты. В редких случаях на фоне приема фенитоина наблюдаются лимфоаденопатии, включая доброкачественную гиперплазию лимфатических узлов, псевдолимфому, лимфому и болезнь Ходжкина.

Возможно и развитие таких осложнений, как узелковый периартериит, токсический гепатит, поражение печени и нарушения уровней иммуноглобулинов.

Начальными проявлениями передозировки фенитоина часто являются нистагм, атаксия, дизартрия. В дальнейшем присоединяются тремор, гиперрефлексия, летаргия, замедленная речь, тошнота, рвота. Возможно также развитие комы и гипотензии или даже летальный исход вследствие угнетения дыхания и кровообращения. Летальная доза для детей неизвестна.

Существует значительная вариабельность концентраций фенитоина в крови, при которых могут отмечаться токсические реакции. Нистагм появляется, как правило, при концентрации 20 мг/л, атаксия 30 мг/л, дизартрия и летаргия-белее 40 мг/л. Вместе с тем описаны случаи, когда концентрация фенитоина в крови превышала 50 мг/л, но при этом отсутствовали признаки токсичности. Имеются данные и о применении дозы, в 25 раз превышавшей терапевтическую с позитивным терапевтическим эффектом и отсутствием побочных реакций.

Лечение интоксикации является неспецифическим. Антидот к фенитоину не известен. Эффективными мерами по купированию интоксикации являются обеспечение адекватного дыхания и кровообращения, применение гемодиализа, поскольку фенитпин не полностью связывается с белками плазмы. При лечении тяжелой интоксикации фенитоином у детей применялось также полное заменное переливание крови.

Практические рекомендации

Фенитоин имеет нелинейную кинетику. Поскольку его метаболические возможности ограничены, ферментная система может быть "насыщенной" при концентрациях фенитоина, не превышающих терапевтические значения. Увеличение дозы приводит к нарастанию концентрации до токсического уровня. Фенитоин выпускается в различных формах. Фенитоин в форме свободной кислоты содержит активного вещества на 8% больше, чем натриевая соль препарата. В этой связи при переходе от одной формы выпуска на другую следует адекватно подбирать дозу и проводить мониторинг концентрации фенитоина в крови. Вследствие нелинейной кинетики фенитоина, увеличение дозы на 8% приводит к повышению концентрации на 16-20%.

У большинства больных, получающих адекватную поддерживающую дозу фенитоина, его концентрация в плазме стабильна. Существует, однако, значительная индивидуальная вариабельность концентраций фенитоина в крови при применении эквивалентных доз у разных больных. Причинами высоких концентраций фенитоина в крови нередко являются заболевания печени, врожденная недостаточность ферментов, лекарственные взаимодействия. Для подбора индивидуальной дозы фенитоина у детей Armijo et а1 (1991) разработана простая номограмма, основанная на 2 и более стабильных концентрациях (С^) при различных суточных дозах.

Оптимальный контроль эпилептических пароксизмов при отсутствии явлений интоксикации наблюдается при концентрации фенитоина в пределах 10-20 мг/л. В отдельных случаях неосложненные генерализованные тонико-клонические приступы удается купировать при более низких значениях концентрации препарата.

Фенитоин, вследствие его длительного периода полураспада, можно назначать 1 раз в день. Данный способ приема препарата удобен как для родителей, так и для самого больного.

ФЕНОБАРБИТАЛ

Фенобарбитал является одним из наиболее "старых" антиконвульсантов. Его противосудорожный эффект был установлен Hauptmann в 1912 г. До 1960-х гг. фенобарбитал являлся препаратом первой или второй очереди выбора при лечении различных типов эпилептических пароксизмов, однако, в последние годы его применение стало ограниченным вследствие выраженного седативного эффекта. Тем не менее, и в настоящее время фенобарбитал остается одним из базисных антиконвульсантов, занимающих определенное место в лечении эпилепсий у детей.

Механизм действия	Усиление GABA-ергического ингибирования на уровне САВАд-рецепторов (Cl-канал)
Время достижения пика концентрации	2-8 час
Период полураспада	50 160 час
Клиренс	3-13 мл/час/кг
Связывание с белками	50°/o
Биодоступность	80- 90%
Метаболизм	Очень медленный. 20-40% выводится в неизменном виде, остальная часть подвергается глюкуронизации. Метаболиты не обладают антикон-вульсантными свойствами
Кратность приема	1 раз в день
Начальная доза	3- 5 мг/кг
Поддерживающая доза	3-5 мг/кг
"Терапевтическая" концентрация	50- 130 ммоль/л- 15-40' мг/л
Взаимодействия:
- влияние на другие препараты	(+/-) ферменто-индуцирующие антиконвульсанты; (-) вальпроат, бензодиазепины, оральные антикоагулянты, доксициклин, стероиды, дигиток-син, хинин, нитроглицерин, циклоспорин
- влияние других препаратов	(+/-) ферменто-индуцирующими антиконвульсантами; (-) антацидными препаратами, фолиевой кислотой; (+) вальпроатом, хлорамфениколом
Распространенные торговые названия	Люминал

Клинические данные

Фенобарбитал применяется при всех формах эпилепсий (особенно при первично генерализованных), сопровождающихся приступами grand mal. Фенобарбитал более эффективен при простых парциальных пароксизмах, чем при сложных. Его не следует назначать при абсансах, миоклоническиастатических приступах и синдроме Веста. Фенобарбитал нередко применяется при лечении неонатальных судорог (Oilman et а1, 1989). Фенобарбитал некоторыми клиницистами используется для профилактики фебрильных судорог, однако, целесообразность его применения, как впрочем и других антиконвульсантов, является дискуссионной. В настоящее время считается, что профилактическое лечение фебрильных судорог в большинстве случаев нецелесообразно, так как не позволяет предупредить развитие эпилепсии в будущем (Freeman, 1990; Joint Working Group of the Research Unit of the Royal College of Physicians and the British Pediatric Association, 1991).

Фенобарбитал применяется также для лечения неонатальной желтухи, поскольку уменьшает степень гипербилирубинемии. Обсуждается вопрос о целесообразности применения фенобарбитала у недоношенных с целью профилактики развития внутрижелудочковых кровоизлияний. Кажется вероятным, что фенобарбитал не предотвращает развитие кровоизлияния, однако, оказывает позитивное воздействие на степень его тяжести (Kaempf et а1, 1990).

Токсичность

При применении высоких доз фенобарбитала наиболее часто наблюдаются побочные реакции со стороны центральной нервной системы. К ним относятся: сонливость, головокружение, атаксия, дисфория, гиперактивность, расстройства сна, агрессивное поведение, головная боль, делирий и ступор. Седативный эффект проявляется при концентрациях около 40 мг/л. При концентрации фенобарбитала около 60 мг/л возможно угнетение дыхания.

Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта при приеме фенобарбитала встречаются значительно реже, в сравнении с другими антиконвульсантами. Они включают дискомфорт, тошноту, рвоту, запоры.

Аллергические реакции наблюдаются редко. Кожные сыпи являются проявлением идиосинкразии к фенобарбиталу. Известны редкие случаи летального исхода при возникновении эксфолиативного дерматита. Описаны два синдрома, иногда вызываемых приемом фенобарбитала: синдром Стивена-Джонсона и синдром фенобарбиталовой чувствительности. Синдром фенобарбиталовой чувствительности характеризуется эритематозной сыпью, высокой лихорадкой, желтухой, спутанностью сознания, токсическим поражением паренхиматозных органов. Нередко данный синдром заканчивается летальным исходом.

На фоне приема фенобарбитала отмечены случаи мегалобластной анемии. Лечение фолиевой кислотой обычно способствует выздоровлению.

Фенобарбитал противопоказан больным с печеночной и почечной недостаточностью. Длительное применение фенобарбитала приводит к развитию лекарственной зависимости барбитуратно-алкогольного типа.

Летальная доза фенобарбитала для взрослых составляет 5 г. Максимально высокая известная концентрация, при которой больной остался жив, составила 580 мг/мл. Передозировка фенобарбитала способствует развитию угнетения центральной нервной системы. Данный синдром в наиболее тяжелых случаях сопровождается остановкой дыхания, являющейся результатом генерализованного рефлекторного паралича. Менее тяжелые формы передозировки фенобарбитала клинически напоминают различные стадии наркоза. Циркуляторные расстройства при передозировке фенобарбитала наряду с прямым ингибированием сократительной функции миокарда усугубляются гипоксией, которая возникает вследствие неадекватной вентиляции легких. Причиной летального исхода, как правило, является остановка дыхания и такие осложнения, как гипостатическая пневмония, бронхопневмония, абсцесс и отек легкого, отек мозга, сосудистый коллапс, необратимое поражение почек.

Лечение при интоксикации фенобарбиталом заключается в выведении не абсорбированного препарата из желудка, поддержании адекватного дыхания и сердечной деятельности. Предлагались различные методы для выведения фенобарбитала, в частности гемоперфузия угля. Однако, практика показывает, что обычно вред от данных процедур преобладает над пользой от их применения.

Фенобарбитал имеет сравнительно длительный период полураспада. Детям раннего возраста препарат назначают 2 раза в сутки. В более старшем возрасте возможен однократный прием препарата в сутки, предпочтительнее в вечернее время. Время, необходимое для достижения стабильной концентрации в крови, составляет 4-6 недель.

Фенобарбитал оказывает влияние на память и познавательные функции. Необходимо тщательное наблюдение за обучением детей школьного возраста, получающих фенобарбитал. Примечательно, что нарушения познавательных функций могут сохраняться в течение нескольких месяцев после отмены фенобарбитала (Farwell et а1, 1990).

Фенобарбитал в значительной степени индуцирует ферменты печени. При комбинации фенобарбитала с другими антиконвульсантами или другими препаратами, метаболизирующимися в печени, могут отмечаться клинически выраженные лекарственные взаимодействия. Фенобарбитал оказывает также влияние на эндогенные вещества (снижение содержания витамина Д, что иногда способствует развитию антиконвульсантной остеомаляции). Среди лекарственных взаимодействий наибольшее значение имеет взаимодействие с вальпроатом. Вследствие того, что вальпроат ингибирует ферменты печени, концентрации фенобарбитала быстро достигают токсических значений. С другой стороны, добавление к терапии фенобарбитала не позволяет достичь необходимой концентрации вальпроата даже при его применении в высоких дозах.

Фенобарбитал следует отменять с осторожностью. Отмена или переход на другой антиконвульсант производится постепенно, во избежание рецидива судорог или развития эпилептического статуса.

ПРИМИДОН

Примидон-вещество, близкое к барбитуратам. Данный антиконвульсант применяется с 1952 г. В организме примидон частично превращается в фенобар-итал и отчасти обладает его эффектом. Однако примидон имеет и свой собственный антиконвульсантный эффект. Другим активным метаболитом примидона является фенилэтилмалонамид (РЕМА).

Механизм действия	Механизм действия окончательно неизвестен. Метаболит фенобарбитал усиливает GABA-ергическое ингибирование на уровне САВАa-рецепторов (Cl-каналы)
Время достижения пика концентрации	2-5 час
Период полураспада	4-12 час
Клиренс	3-41 мл/час/кг
Связывание с белками	Почти 0%
Биодоступность	Абсолютная биодоступность не изучена. Для Лискантина (капсулы)-90%, в сравнении с суспензией (Visscher et а1,1991)
Метаболизм		Быстро превращается в фенилэтилмалонамид, затем медленно метаболизируется в фенобарбитал
Способ применения		Пероральный (таблетки и сироп)
Кратность приема		2-3 раза в день
Начальная доза		5 мг/кг
Поддерживающая доза		10-20 мг/кг
"Терапевтическая" концентрация Взаимодействия:		25-50 ммоль/л - 4-10 мг/л
- влияние на другие препараты		(+/-) ферменто-индуцирующие антиконвульсанты; (-) вальпроат, бензодиазепины, оральные антикоагулянты, доксициклин, стероиды, дигитоксин, хинин, нитроглицерин, циклоспорин
- влияние других препаратов		(+/-) ферменто-индуцирующими антиконвульсантами; (-) антацидными препаратами, фолиевой кислотой; (+)вальпроатом, хлорамфениколом
Примечание: стимуляция метаболизма примидона другими антиконвульсантами может приводить к накоплению метаболита фенобарбитала!
Распространенные торговые названия		Лискантин, Милепсин, Мисолин

Клинические данные

Показания к применению примидона аналогичны таковым для фенобарбитала. Вероятно, примидон более эффективен при парциальных и некоторых видах миоклонических приступов. Примидон не используется при лечении миоклонически-астатических приступов, абсансов и синдрома Веста.

Токсичность

Побочные эффекты примидона сходны с побочными эффектами фенобарбитала. Однако, вследствие сравнительно быстрой абсорбции примидона, побочные эффекты возникают раньше, чем при применении фенобарбитала. Они могут наблюдаться чаще, чем при приеме фенобарбитала.

При острой передозировке примидона наблюдается кристаллурия. При этом концентрация препарата в крови составляет 80 мг/л. Повреждение почек может сопровождаться образованием кристаллов in vivo (Lehman, 1987).

Практические рекомендации

Во избежание возникновения седативного эффекта и дозо-зависимых побочных реакций достижения поддерживающей дозы примидона необходимо добиваться постепенно. Увеличение дозы препарата производится на 1/3 каждую неделю для больных, не получавших ранее фенобарбитал. В тех случаях, когда примидон назначается вместо фенобарбитала, можно сразу ввести полную поддерживающую дозу. Фенобарбитал при этом отменяется сразу. Поскольку примидон имеет короткий период полураспада, его назначают 2 3 раза в день. Для достижения "терапевтической" концентрации фенобарбитала необходимо применить дозу примидона в 4-5 раз больше, чем доза фенобарбитала.

АНТИКОНВУЛЬСАНТЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОТДЕЛЬНЫХ ЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ

СУКСИМИДЫ

ЭТОСУКСИМИД

Этосуксимид начал использоваться для лечения эпилепсии в 1950-х гг. Этосуксимид в течение многих лет широко применялся для лечения абсансов, особенно до внедрения в клиническую практику производных вальпроевой кислоты. Его эффективность и переносимость, в сравнении с современными антиконвульсантами, намного ниже. Место этосуксимида среди антиконвульсантов было определено чисто эмпирически. Тем не менее, этосуксимид остается препаратом выбора при лечении типичных абсансов у детей, особенно в тех случаях, когда не может быть назначен вальпроат вследствие потенциальной гепатотоксичности (Sherwin, 1989).

Механизм действия	Уменьшение пароксизмальных разрядов нейронов (блокада Са-каналов Т-типа). Механизмы действия окончательно неизвестны
Время достижения пика концентрации	3-7 час
Период полураспада	40-60 час
Клк^енс	12-16 мл/час/кг
Связывание с белками	Почти 0%
Биодоступность	Абсолютная биодоступность не исследована 100% для Петнидана (капсулы), в сравнении с раствором для орального применения (Schuiz, Luhrmann, 1991)
Метаболизм	Медленный. Около 20% выводится в не измененном виде, остальная часть подвергается гидроксилированию. Предполагается реабсорбция в почечных канальцах
Способ применения	Пероральный (капсулы, сироп)
Кратность приема	1-3 раза в день
Начальная доза	20 мг/кг
Поддерживающая доза	20 мг/кг
"Терапевтическая" концентрация	300-700 ммоль/л-40-100 мг/л
Взаимодействия:
- влияние на другие препараты	Клинически не проявляется
- влияние других препаратов	(+) вальпроатом
Распространенные торговые названия	Петнидан, Заронтин

Клинические данные

Этосуксимид, как и вальпроат, является препаратом первой очереди выбора при типичных абсансах. Купирование приступов при лечении этосуксимидом наблюдается у 90% больных. Этосуксимид может также применяться при атипичных абсансах, однако, в сравнении с типичными, его эффективность ниже.

Этосуксимид целесообразно назначать при некоторых типах миоклонических пароксизмов. Однако он не эффективен при лечении парциальных и генерализованных тонико-клонических приступов. При назначении монотерапии этосуксимидом больным, страдающим несколькими типами приступов, препарат может "размаскировать" моторные пароксизмы, Этосуксимид и сам по себе может провоцировать моторные пароксизмы.

Токсичность

Этосуксимид является сравнительно хорошо переносимым антиконвульсантом. Серьезные побочные эффекты при приеме этосуксимида наблюдаются редко. Описаны лишь единичные случаи синдрома Стивена-Джонсона, мультиформной эритемы и гематотоксические симптомы (лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия). Редко наблюдаются летальные исходы,

Наиболее частыми дозо-зависимыми побочными эффектами являются желудочно-кишечные симптомы (тошнота, потеря аппетита, потеря веса, рвота), а также головная боль, утомляемость, летаргия, сонливость, головокружение, атаксия, эйфория.

В отдельных случаях отмечаются дискинезии, миопия, вагинальное кровотечение, микрогематурия, набухание языка, гипертрофия десен, гирсутизм и нарушения сна. У больных с психологическими проблемами на фоне приема этосуксимида могут возникать изменения личности, депрессия и психозы.

Практические рекомендации

Вследствие длительного периода полураспада, этосуксимид можно назначать 1 раз в день, не опасаясь развития токсических симптомов. Клинически очевидные лекарственные взаимодействия отмечаются только при сочетании этосуксимида с вальпроатом, а также в комбинации с ферменто-индуцирующими антиконвульсантами, первые - повышают, вторые уменьшают концентрацию этосуксимида в крови.

При купировании абсансов под действием этосуксимида может сказываться негативное влияние его на познавательные функции, хотя препарат сам по себе улучшает нервно-психическое развитие (Roger et а1, 1968).

Экспериментально доказано, что этосуксимид вызывает морфологические и функциональные изменения печени у животных. У человека на фоне терапии этосуксимидом описаны функциональные нарушения со стороны печени и почек. Таким образом, препарат следует применять с осторожностью при заболеваниях данных органов. Для больных, получающих этосуксимид, рекомендуется мониторинг функций печени и почек.

МЕСУКСИМИД

Месуксимид имеет тот же антиконвульсантный профиль, что и этосуксимид. Однако месуксимид более эффективен при лечении простых и сложных парциальных пароксизмов и при некоторых видах миоклонических приступов. Он имеет частые и выраженные побочные эффекты и применяется как препарат 3 очереди выбора. При применении суксимидов этосуксимиду следует отдавать предпочтение.

Месуксимид быстро превращается в активный метаболит - N-десметилмесуксимид (NDMM). Антиконвульсантный эффект месуксимида в значительной степени обусловлен активностью его метаболита. При определении концентрации в крови предпочтительнее определение концентрации NDMM,

В целом, месуксимид имеет те же побочные эффекты, что и этосуксимид. Реакции гиперчувствительностью наблюдаются редко, но может развиться синдром Лиелла.

Месуксимид часто "выпадает" из внимания врачей, но тем не менее он может быть использован как дополнительное средство для лечения резистентных форм эпилепсий у детей. В исследовании Tennison et а1 (1991) установлено, что при назначении месуксимида 25 детям с резистентной эпилепсией, у 15 наблюдалась хорошая переносимость препарата и уменьшение частоты приступов на 50% и более.

Механизм действия	Уменьшение пароксизмальных разрядов нейронов (блокада Са-каналов Т-типа). Механизмы действия окончательно не известны
Время достижения пика концентрации	0,5-5 час
Период полураспада	20-45 час (метаболит-N-десметилмесуксимид)
Биодоступность	Абсолютная биодоступность не исследована. У крыс - 87% через 6 час после приема
Метаболизм	Быстрое превращение в N-десметилмесуксимид Дальнейший метаболизм (гидроксилирование и конъюгация) замедлен
Способ применения	Пероральный (капсулы)
Кратность приема	2-3 раза в день
Начальная доза	5 мг/кг
Поддерживающая доза	20 мг/кг
Терапевтическая" концентрация	50-250 ммоль/л-10-50 мл/л (NDMM)
Взаимодействия:
- влияние на другие препараты	(+) фенитоин, фенобарбитал, примидон; (-) карбамазепин
- влияние других препаратов	(+) фенитоином, фенобарбиталом
Распространенные торговые названия	Целонтин, Петинутин

ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ

СУЛЬТИАМ

Сультиам (производное сульфонамидов) принадлежит ко второму поколению антиконвульсантов. Внедрен в клиническую практику в 1960 г. До 1980 года препарат был практически забыт. Благодаря немецким детским неврологам наступил его "ренессанс".

Механизм действия		Ингибирование карбоангидразы (изоэнзим II) Механизмы действия окончательно не известны
Время достижения пика концентрации		2-8 час
Период полураспада		2-9 час
Клиренс	мл/час/кг
Связывание с белками	29%
Биодоступность	Полностью не исследована. Предполагается 90%
Метаболизм	Частичное гидроксилирование. Около 60% выводится в неизменном виде
Способ применения	Пероральный (таблетки)
Кратность приема	2-3 раза в день
Начальная доза	(3)- 5 мг/кг
Поддерживающая доза	5 (10) мг/кг
"Терапевтическая" концентрация	точно не установлена. 3-10 ммоль/л-1-3 мг/л
Взаимодействия:
- влияние на другие препараты	(+) фенитоин
- влияние других препаратов	(-) карбамазепином
Торговое название	Осполот

Клинические данные

Сультиам более эффективен при парциальных, чем при генерализованных эпилепсиях. В ряде исследований установлено его позитивное влияние при сложных парциальных (височных) пароксизмах (Bray, Bower, 1963; Mann et al, 1967). В исследованиях последних лет подтверждены данные результаты и показана эффективность сультиама при доброкачественных парциальных эпилепсиях (Doose et al, 1988; Korn-Merker, Boenigk, 1994; Wolfet al, 1994). В настоящее время сультиам применяется, главным образом, при лечении доброкачественной парциальной эпилепсии с центро-темпоральными спайками (роландической эпилепсии), при синдроме Ландау-Клеффнера, ESES (электрический эпилептический статус в фазу медленного сна), псевдосиндроме Леннокса-Гасто. Сультиам показан также при симптоматических парциальных эпилепсиях.

Удивителен эффект сультиама на ЭЭГ-паттерны при доброкачественных парциальных эпилепсиях: у 80% больных вскоре после назначения терапии отмечается исчезновение острых волн, в отдельных случаях - через 48 часов. Однако описаны случаи толерантности к сультиаму (Baier, Doose, 1992). Позитивный эффект сультиама на ЭЭГ используется у отдельных больных с синдромом Ландау-Клеффнера и ESES. Отмечено позитивное влияние сультиама на познавательные функции этих больных (Gross-Selbeck, 1995). В настоящее время проводятся контролируемые исследования для оценки клинической эффективности при роландической эпилепсии.

Токсичность

Сультиам относительно безопасный препарат. Типичными побочными реакциями являются гипервентиляция, парестезии и желудочно-кишечные симптомы. Данные признаки наблюдаются при применении высоких доз препарата и легко обратимы при ее уменьшении на 50%. У отдельных больных отмечены нарушения поведения.

Частота серьезных побочных эффектов очень мала. В редких случаях наблюдались идиосинкразии или тяжелое поражение почек. В литературе имеются описания почечной недостаточности у 1 больного, синдрома Стивена-Джонсона у 1 больного и синдрома Лиелла - также в 1 случае. Серьезных гепатологических и гематологических побочных эффектов не отмечено.

Максимальная известная доза для взрослых составляет 20 г. Вместе с тем, у 1 больной отмечен летальный исход при применении такой дозы (с суицидальной целью).

Практические рекомендации

Сультиам в настоящее время используется в более низких дозах, в сравнении с 1960-ми и 1970-ми гг. Клинически эффективная доза составляет 5 мг/кг. Суточная доза препарата вследствие короткого периода полураспада должна быть разделена на несколько приемов. Определение концентрации сультиама в крови, как правило, не требуется.

АЦЕТАЗОЛАМИД

Ацетазоламид представляет собой незамещенный сульфонамид и является сильным ингибитором карбоангидразы. Впервые ацетазоламид был применен для лечения эпилепсии Bergstrom et al в 1952 г. Имеется широкий спектр показаний для применения ацетазоламида: глаукома, горная болезнь, шизофрения. Применение препарата для лечения эпилепсии ограничено в связи с развитием толерантности у большинства больных.

Механизм действия	Ингибирование карбоангидразы (изоэнзим II) Механизмы действия окончательно неизвестны
Время достижения пика концентрации	2 4 часа
Период полураспада	10 12 час
Связывание с белками	90-95%
Биодоступность	100% при низких и средних дозах, снижается при более высоких дозах
Метаболизм	100% выводится в неизменном виде (около 80% экскреции в почечных канальцах)
Способ применения	Пероральный (таблетки)
Кратность приема	1-3 раза в день
Начальная доза	5 мг/кг
Поддерживающая доза	Рекомендуется 10-20 мг/кг
"Терапевтическая" концентрация	Точно не установлена. 36-63 ммоль/л-8-14 мг/л
Взаимодействия:
- влияние на другие препараты	(+) фенитоин, карбамазепин, вальпроат. салицилаты
- влияние других препаратов	(+) салицилатами, препаратами дигиталиса, фуросемидом, пробенецидом
Распространенные торговые названия	Диамокс, Диакарб

Клинические данные

Ацетазоламид является препаратом 3 очереди выбора при некоторых резистентных формах эпилепсий, включая таковые с парциальными приступами, абсансами, генерализованными тонико-клоническими и миоклоническими пароксизмами (Millichap, 1987). Ацетазоламид эффективен также при менструальной эпилепсии (Ansell, Clarke, 1956). Основное ограничение применения ацетазоламида - быстрое развитие толерантности (Rogawski, Porter, 1990). Предполагается более высокая эффективность препарата у детей, в сравнении со взрослыми (Millichap, 1987).

Токсичность

Ацетазоламид-безопасный препарат. Тем не менее, в ряде случаев возможны утомляемость, депрессия или возбуждение, головная боль, потеря веса, нарушения вкуса и желудочно-кишечные расстройства. При применении высоких доз отмечены сонливость и парестезии. В начале терапии ацетазоламидом у больных эпилепсий иногда возникают проблемы с диурезом. Однако, нарушения, как правило, исчезают через несколько дней. У больных с нарушениями функции почек возможно развитие метаболического ацидоза.

Изменения крови возникают редко и обычно включают апластическую анемию, агранулоцитоз, лейкопению и тромбоцитопению.

Со стороны почек могут наблюдаться такие симптомы, как кристаллурия, нефролитиаз. Возможны также аллергические кожные сыпи, гирсутизм, лихорадка, жажда, головокружение, атаксия, миопия, расстройства слуха.

Практические рекомендации

Ацетазоламид противопоказан больным с нарушениями электролитного баланса и тяжелой почечной и печеночной недостаточностью. При назначении ацетазоламида больным сахарным диабетом имеется риск гипергликемии. На фоне терапии ацетазоламидом рекомендуется мониторинг электролизов плазмы количества клеток крови, анализ мочи.

БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ

Бензодиазепины (за исключением клобазама) практически не применяются для длительного лечения эпилепсии. Ограниченность применения связана с развитием толерантности и побочных эффектов. Одной из самых серьезных проблем при длительном применении бензодиазепинов является развитие привыкания. Привыкание к препаратам бензодиазепинового ряда затрудняет отмену препаратов и может приводить к учащению приступов или даже развитию эпилептического статуса. Больные должны быть проинформированы о перечисленных особенностях действия бензодиазепинов.

ДИАЗЕПАМ

Диазепам представляет собой 1,4-бензодиазепин. Препарат обладает антиконвульсантным, анксиолитическим, седативным, миорелаксантным эффектами. Диазепам является одним из наиболее эффективных препаратов для купирования эпилептического статуса. Для длительного лечения эпилепсии применяется очень редко.

Механизм действия	Усиление GABA-ергического ингибирования на уровне САВАa-рецепторов (С 1-каналы)
Время достижения пика концентрации	2-10 мин при в/венном введении; 5-25 мин - при ректальном
Период полураспада	Бифазный, начальный-10-20 час
Клиренс	20-100 мл/час/кг
Связывание с белками	95%
Биодоступность	90% при ректальном введении
Метаболизм	Деметилирование в М-десметилдиазепам, далее превращение в оксазенам и темазенам
Способ применения	Внутривенный, ректальный, внутримышечный, при лечении эпилепсии не рекомендуется пероральный
Доза	0,2-0,3 мг/кг в/венно; 0,5-1,0 мг/кг ректально
"Терапевтическая" концентрация	Для купирования эпилептического статуса-1,75 ммоль/л (500 мг/л); для поддерживающей терапии-0,7 ммоль/л (200 мг/л)
Взаимодействия:
- влияние на другие препараты	Клинически очевидные отсутствуют. Влияние на фенитоин спорно
- влияние других препаратов	(+) вальпроатом, имипрамином, дисульфирамом, циметидином, оменразолом
Распространенные торговые названия	Диазепам Деситин (ректальные тюбики + в/венный), Стезолид (ректальные тюбики + в/венный), Валиум, Реланиум, Седуксен

Клинические данные

В клинической практике диазепам обычно широко применяется для купирования эпилептического статуса и длительных приступов. Он нередко используется также и для интермиттирующей профилактики и лечения фебрильных судорог, иногда - для лечения тревожных состояний у больных эпилепсией. Однако для длительной терапии эпилепсии не показан.

Токсичность

При применении в качестве неотложной терапии диазепам является относительно безопасным препаратом. На фоне терапии диазепамом иногда возможно развитие сонливости, нарушений координации и равновесия. Очень редко отмечаются серьезные побочные эффекты - гематотоксические, аллергические, почечные, гепатологические. У новорожденных и детей раннего возраста описана бронхиальная гиперсекреция.

Кроме того, диазепам обладает и другими побочными эффектами, такими как привыкание при длительной терапии.

Практические рекомендации

Пик концентрации в крови наиболее быстро достигается при внутривенном введении диазепама. Детям необходима доза 0,2-0,3 мг/кг. Доза 0,5-1,0 мг/кг вводится ректально. У детей с фебрильными судорогами терапевтическая концентрация наблюдается через 25 мин и поддерживается в течение 24 часов при ректальном введении дозы 0,5 мг/кг и при повторных (через 8 час) введениях. Ректальный тюбик прост в обращении и может быть применен родителями или обслуживающим медицинским персоналом. Для неотложной терапии наиболее эффективно внутривенное введение препарата, внутримышечное введение и суппозитории не рекомендуются вследствие хаотичной и замедленной абсорбции препарата.

КЛОНАЗЕПАМ

Клоназепам представляет собой 1,4-бензодиазепин и хлорированное производное нитразенама. Помимо лечения больных эпилепсией, препарат применяется при панических атаках и двигательных расстройствах. Особое значение клоназепам имеет для купирования эпилептического статуса. Клоназепам в большей степени подавляет генерализованную эпилептическую активность, чем фокальные пароксизмальные разряды.

Механизм действия	Усиление GABA-ергического ингибирования на уровне САВАa-рецепторов (Cl-каналы)
Время достижения пика кон-	Через несколько мин после в/венного введения;
центрации	2-3 часа при пероральном применении
Период полураспада	13-33 часа
Связывание с белками	86%
Биодоступность	90%
Метаболизм	Окисление в печени в оксазепам
Способ применения	Внутривенный, пероральный
Кратность приема	2-3 раза в день
Начальная доза	0,01-0,03 мг/кг
Поддерживающая доза	0,1-0,2 мг/кг
"Терапевтическая" концентрация	0,08-0,24 ммоль/л-0,025-0,075 мг/л
Взаимодействия:
- влияние на другие препараты	Клинически не проявляются
- влияние других препаратов	(-) фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом
Распространенные торговые названия	Антелепсин, Клонопин, Ривотрил

Клинические данные

Клоназепам назначается как препарат первой очереди выбора внутривенно при всех видах эпилептического статуса. Он быстро оказывает эффект. Подбор дозы осуществляется в соответствие с клиническими симптомами.

Клоназепам имеет ограниченное применение для длительного лечения эпилепсии. Проводились исследования по применению клоназепама при синдроме Веста в течение 1-2 недель перед назначением гормональной терапии. Клоназепам используется как препарат 3 очереди выбора при резистентных абсансах, атонических, миоклонических и фотоиндуцированных пароксизмах. Толерантность при длительной терапии развивается у 60% больных.

Токсичность

Наиболее часто встречающимся побочным эффектом клоназепама является угнетение центральной нервной системы. В значительном числе случаев отмечаются сонливость и атаксия. Степень выраженности данных нарушений со временем может уменьшаться. Возможно также возникновение нарушений поведения, проявляющихся в виде агрессивности, гиперактивности, возбуждения, депрессии, эйфории, спутанности. Другие симптомы со стороны центральной нервной системы включают: нистагм, неустойчивую походку, замедленную речь, головокружение, дизартрию, бессонницу и диплопию.

Также могут наблюдаться повышенная саливация, тошнота, рвота, анорексия, запор, повышение аппетита, боли в животе, гепатомегалия. В отдельных случаях наблюдается появление неспецифической эритематозной, папулярной и макропапулярной сыпи, отечность лица и век, уртикарии, выпадение волос и гирсутизм.

Серьезные гематотоксические, нефро- и гепатотоксические реакции не описаны. В отдельных случаях на фоне терапии клоназепамом возможно парадоксальное учащение приступов или появление новых типов пароксизмов. Назначение клоназепама больным, страдающим несколькими типами пароксизмов, иногда способствует увеличению частоты или провокации генерализованных тонико-клонических пароксизмов. Комбинация клоназепама и вальпроата может провоцировать статус абсансов.

Практические рекомендации

Начальная доза клоназепама для детей при пероральном назначении до 10-летнего возраста составляет 0,01-0,03 мг/кг и не должна превышать 0,05 мг/кг/сут. Суточная доза распределяется на 2-3 приема во избежание появления сонливости. Дозу необходимо увеличивать не более, чем на 0,25-0,5 мг 1 раз в 3 дня до достижения суточной дозы 0,1-0,2 мг/кг.

Побочные эффекты клоназепама, связанные с психическим и физическим развитием ребенка, могут появляться через несколько лет. Перед началом длительной терапии клоназепамом необходимо тщательно оценить, насколько она целесообразна.

Внезапная отмена клоназепама, особенно после длительного применения высоких доз препарата, может провоцировать эпилептический статус. Поэтому рекомендуется постепенное снижение дозы клоназепама.

КЛОБАЗАМ

Клобазам является одним из самых новых бензодиазепинов. Представляет собой 1,5-бензодиазепин (атом азота находится в позиции 1,5). Другие применяемые в клинической практике бензодиазенины имеют 1,4-структуру. Клобазам заслуживает внимания в связи с достаточно высокой эффективностью и хорошей переносимостью.

Механизм действия		Усиление GABA-ергического ингибирования САВАa-рецепторов (Cl-каналы)
Время достижения пика концентрации		1-4 час
Период полураспада		10-30 час
Связывание с белками		85%
Биодоступность		90%
Метаболизм	Превращение в N-десметилклобазам (активный метаболит)
Способ применения	Пероральный (таблетки)
Кратность приема	1-2 раза в день
Начальная доза	0,05 мг/кг
Поддерживающая доза	0,3-1,0 мг/кг
"Терапевтическая" концентрация	0,3-2,0 ммоль/л-0,1-0,6 мг/л
Взаимодействия:
- влияние на другие препараты	Клинически не проявляются
- влияние других препаратов	Клинически не проявляются
Распространенные торговые названия	Фризиум

Клинические данные

В целом, клобазам может быть использован как антиконвульсант третьей очереди выбора при всех формах эпилепсии. В большинстве случаев клобазам применяется при лечении миоклонически-астатических, простых и сложных парциальных пароксизмов. Он назначается как больным с первично генера-лизованными, так и со вторично генерализованными и рефлекторными эпилепсиями. Клобазам применяется при неэффективности антиконвульсантов 1 и 2 очереди выбора. У 1/3 больных развивается толерантность.

Токсичность

Наиболее частым побочным эффектом клобазама является угнетение центральной нервной системы, аналогичное таковому при применении клоназепама. Однако, в сравнении с клоназепамом, побочные реакции клобазама наблюдаются реже и имеют меньшую степень выраженности.

Серьезные гематотоксические, нефро- и гепатотоксические эффекты не описаны. На фоне приема клобазама в отдельных случаях может отмечаться парадоксальное учащение приступов или появление новых типов эпилептических пароксизмов. При назначении клобазама больным, страдающим несколькими типами пароксизмов, возможно увеличение частоты или провокация генерализованных тонико-клонических приступов.

Практические рекомендации

Преимуществами клобазама, в сравнении с другими бензодиазепинами, являются хорошая переносимость, достаточно высокая эффективность и относительно низкий процент толерантности. Начальный эффект клобазама вселяет надежду на купирование приступов, но в дальнейшем может развиться толерантность к препарату.

ДРУГИЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ

Помимо перечисленных препаратов класса бензодиазепинов, для лечения эпилепсии применяются лоразепам и нитразепам. Их применение ограничено. Нитразенам более или менее сопоставим по своим свойствам с клоназепамом. Лоразепам часто используется для купирования эпилептического статуса, особенно в США.

 БРОМИДЫ

Применение бромидов ознаменовало начало фармакотерапии эпилепсии в середине XIX века. В дальнейшем, вследствие выраженного седативного действия и сравнительно низкой эффективности, бромиды стали применяться исключительно редко. В течение последних нескольких лет наблюдается своеобразный "ренессанс" в применении бромидов как препаратов 3 очереди выбора при лечении резистентных эпилептических синдромов.

Механизм действия	Потенцирование анионов бензодиазепиновых рецепторов
Время достижения пика концентрации	4-5 час
Период полураспада	6-18 дней
Клиренс	267 мг/сут/кг
Связывание с белками	0%
Биодоступность	почти 100%
Метаболизм	Бромиды не метаболизируются. Экскреция - через почки
Способ применения	Пероральный (таблетки)
Кратность приема	2-3 раза в день
Начальная доза	20 мг/кг
Поддерживающая доза	- дети раннего возраста 50-70 мг/кг, дети старшего возраста-40-60 мг/кг
"Терапевтическая" концентрация в крови	- 6- 13 ммоль/л, 750-1500 мг/л
Взаимодействия:
- влияние на другие препараты	Клинически не проявляются
- влияние других препаратов	Клинически не проявляются
Торговое название	Дибро-В (калия бромид)

Клинические данные

Бромиды имеют относительно высокую эффективность при генерализованных тонико-клонических приступах. В ряде исследований указывается на целесообразность применения бромидов при лечении приступов grand mal у детей раннего возраста. Контролируемые исследования продолжаются. Другим показанием для применения бромидов является лечение эпилептических приступов, сочетающихся с интермиттирующей порфирией. Бромиды являются единственными антиконвульсантами, не имеющими пропорфириногенного действия.

Токсичность

Интоксикация бромидами (бромизм) наблюдается после длительного применения токсических доз, и основными признаками интоксикации являются слабость, напряженность, потеря аппетита, тошнота, рвота, нарушения памяти. В более тяжелых случаях отмечаются кахексия, апатия, сомноленция, кома, галлюцинации и делирий.

Возможно и возникновение кожных сыпей. Наиболее часто отмечаются акнеподобные высыпания на лице с распространением на шею, грудную клетку, руки. Иногда возникает сыпь нодулярного или буллезного типа (бромодерма). Появление бромодермы является показанием для отмены терапии.

Практические рекомендации

Ионы хлора и брома подвергаются в организме определенным изменениям. Пищевая соль может приводить к значительным колебаниям концентрации препарата в крови. На фоне приема бромидов рекомендуется ограничение приема в пищу соли.

НОВЫЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ АНТИКОНВУЛЬСАНТЫ

ОКСКАРБАЗЕПИН

Окскарбазепин является кето-аналогом карбамазепипа. Преимуществами окскарбазепина являются менее выраженная аутоиндукция и отсутствие метаболической эпоксидизации (предполагается, что кар6амазепин-10,11-эпоксид является одной из основных причин токсичности карбамазепина).

Механизм действия	Уменьшение пароксизмальных разрядов нейронов (блокада Na-каналов) и ингибирование возбуждающих влияний глютамата. Механизмы действия окончательно неизвестны
Время достижения пика концентрации	4-6 час (MHD-активный метаболит)
Период полураспада Клиренс	5-13 час
Связывание с белками	Окскарбазепин-68%, MHD-40%
Биодоступность	95%
Метаболизм	Быстро превращается в активный метаболит MHD, который метаболизируется посредством глюкуронизации
Способ применения	Пероральный (таблетки)
Кратность приема	2-3 раза в день
Начальная доза	10 мг/кг
Поддерживающая доза	30 мг/кг
"Терапевтическая" концентрация	Не уточнена. Рекомендуется 4590 ммоль/л (MHD)
Взаимодействия:
- влияние на другие препараты	(-) оральные контрацептивы, фелодипин
Примечание: концентрации других препаратов могут увеличиваться после замены карбамазепина на окскарбазепин!
- влияние других препаратов	Клинически не проявляются
Торговое название	Трилептал

Клинические данные

Показания для применения окскарбазепина в целом такие же, как для карбамазепина. Эффективность обоих препаратов в сравнительных исследованиях была одинаковой. Публикации по применению окскарбазепина в педиатрической практике немногочисленны. Dulac, Rey (1995) проведено исследование по лечению окскарбазенином 110 детей с резистентными формами эпилепсий. Отмечена хорошая переносимость препарата. В двойном слепом исследовании Guerreiro et а1 (1995) по сравнительной эффективности окскарбазепина и фенитоина эффективность обоих препаратов значительно не отличалась, но переносимость окскарбазепина была лучше, чем фенитоина.

Токсичность

Побочные эффекты окскарбазепина сходны с таковыми для карбамазепина. Аллергические кожные реакции при применении окскарбазепина, в сравнении с карбамазепином наблюдаются реже, а гипонатриемия чаще.

Практические рекомендации

Лечение окскарбазепином с учетом возможных взаимодействий с другими антиконвульсантами особых трудностей не представляет. Обычно доза окскарбазепина, как правило, в 1,5 раза выше дозы карбамазепина. Суточную дозу необходимо разделить на 2- 3 приема.

При назначении окскарбазепина больным, у которых на фоне приема карбамазепина отмечалась кожная сыпь, риск перекрестной аллергии составляет 25%. Суточная доза окскарбазепина в мг/кг у детей раннего возраста должна быть выше, в сравнении с детьми более старшего возраста и подростками.

ЛАМОТРИДЖИН

Ламотриджин является новым эффективным антиконвульсантом. Препарат обладает широким спектром терапевтического действия и может применяться при различных типах эпилептических пароксизмов и эпилептических синдромов. Структура препарата не имеет сходства с известными антиконвульсантами. Ламотриджин первоначально был предложен как препарат выбора для комбинированного лечения резистентных парциальных эпилепсий. В дальнейшем была доказана эффективность препарата при различных эпилептических синдромах, в том числе и с применением монотерапии ламотриджином в детской практике.

Механизм действия	Уменьшение пароксизмальных разрядов нейронов (блокада Na-каналов), уменьшение возбуждающих влияний глютамата. Механизмы действия окончательно неизвестны
Период полураспада	26 час
Клиренс	0,52 мл/час/кг
Связывание с белками	56%
Биодоступность	почти 100%
Метаболизм	Глюкуронизация (М-2-глюкуронид)
Способ применения		Пероральный (таблетки)
Кратность приема		1-2 раза в день
Начальная доза		0,5 мг/кг (0,2 мг/кг при комбинации с вальпроатом)
Поддерживающая доза		2-10 мг/кг (1-5 мг/кг при комбинации с вальпроатом)
"Терапевтическая" концентрация		Не уточнена. Рекомендуется 4-12 ммоль/л- 1-3 мг/л
Взаимодействия:
- влияние на другие препараты		(+) карбамазенин
- влияние других препаратов		(-) ферменто-индуцирующими антиконвульсантами; (+) вальпроатом
Торговое название		Ламиктал

Клинические данные

Опыт применения ламотриджина у детей ограничен. В ряде исследований доказана эффективность препарата при лечении эпилепсии у детей, сопоставимая с таковой у взрослых (Hosking, Spencer, 1993). Ламотриджин обладает высокой эффективностью при генерализованных формах эпилепсий (типичные и атипичные абсансы, синдром Леннокса-Гасто и др.) (Schumberger et а1, 1992; Gibbs et al, 1992; Billard et al, 1996). Veggiotti et al (1994) установлен позитивный эффект ламотриджина (в комбинации с другими антиконвульсантами) у 9 из 30 детей с резистентными инфантильными спазмами. Показана также эффективность препарата при ювенильной миоклонической эпилепсии (Sharp, Buchanan, 1993). Brodie (1996) обнаружен синергизм действия ламотрплжина и вальпроата при лечении резистентных форм эпилепсий.

Токсичность

Besag et al (1995) обобщены результаты 5 исследований по применению ламотриджина в комбинации с другими антиконвульсантами. Наиболее частыми побочными эффектами ламотриджина являются сонливость, сыпь, рвота, учащение приступов, лихорадка, фарингит, ринит, атаксия, головная боль и гиперкинезия. Farrell et al (1996) отмечена хорошая переносимость ламотриджина при лечении эпилепсии у детей. Среди 313 детей в возрасте от 10 мес до 17 лет лишь у 11% наблюдалась сыпь, у 2,5%-другие (не тяжелые) побочные эффекты.

В отдельных случаях при приеме ламотриджина возможно развитие синдрома Стивена Джонсона и синдрома Лиелла. Вероятность данных осложнений уменьшается при осторожном и медленном увеличении дозы, особенно при сочетании ламотриджина с вальпроатом.

Таким образом, ламотриджин имеет важное значение в комбинированной терапии с другими антиконвульсантами, обладает широким спектром терапевтической эффективности и может назначаться больным, страдающим несколькими типами эпилептических пароксизмов. 

ВИГАБАТРИН

Вигабатрин был синтезирован с целью возможного воздействия на GABA-ергические механизмы передачи нервного импульса. Он является структурным аналогом GABA и, блокируя фермент GABA-трансаминазу, препятствует ее распаду. Вигабатрин внедрен в клиническую практику в начале 1990-х гг. К сожалению, препарат имеет ограниченное применение (резистентные парциальные эпилепсии и инфантильные спазмы).

Механизм действия	Усиление GABA-ергического ингибирования посредством необратимой блокады GABA-транса-миназы
Время достижения пика концентрации	0,5-3 час
Период полураспада	7 час
Клиренс	1,22 мл/час/кг
Связывание с белками	почти 0%
Биодоступность	почти 100%
Метаболизм	Метаболиты неизвестны. 70% выводится с мочой в неизмененном виде
Способ применения	Пероральный (таблетки, порошок)
Кратность приема	1 2 раза в день
Начальная доза	40 мг/кг
Поддерживающая доза	80- 100 мг/кг, при инфантильных спазмах-до 150 мг/кг
"Терапевтическая" концентрация	Определение необязательно
Взаимодействия:
- влияние на другие препараты	(+) фенитоин
- влияние других препаратов	Клинически не проявляется
Торговое название	Сабрил

Клинические данные

Данные о применении вигабатрина у детей немногочисленны. Особое значение имеет вигабатрин при лечении резистентных парциальных эпилепсий (Dulac, Chiron, 1994). У 50% наблюдается уменьшение частоты приступов более чем на 50%.

Эффективность вигабатрина также высока при инфантильных спазмах. Купирование приступов отмечено в 43% случаев. Многими авторами вигабатрин рассматривается как препарат первой очереди выбора при лечении инфантильных спазмов (Siemes et al, 1994; Humbertclaude et al, 1996). Перед началом терапии АКТГ при данном синдроме рекомендуется проведение курса лечения вигабатрином.

Вигабатрин на применяется для лечения миоклонических приступов. Данные о прогнозе генерализованных эпилепсий при терапии вигабатрином противоречивы. Согласно Dulac, Chiron (1994), препарат не должен применяться пр1 генерализованных эпилепсиях.

Необходимо принимать во внимание, что в большинстве проведенных исследований вигабатрин применялся в комбинации с другими антиконвульсантами Данные о монотерапии вигабатрином малочисленны.

Токсичность

Наиболее частым побочным эффектом вигабатрина у детей является гиперактивность (описываемая как гиперкинезия, возбуждение, беспокойство). Гиперактивность наблюдается у детей в 11 % случаев, преимущественно у мальчиков, у взрослых - реже. В начале терапии вигабатрином возможно развитие нарушений поведения (агрессия, психотические эпизоды). Риск возникновения агрессивности и психотических расстройств выше у больных, имеющих в анамнезе указания на поведенческие нарушения. В этих случаях рекомендуется применять препарат в низких дозах и с осторожностью.

Возможными побочными эффектами вигабатрина являются также сонливость (8% случаев) и прибавка в весе (3%). Описан следующий спектр побочных эффектов у детей с частотой, превышающей 1%: сонливость, атаксия, эмоциональная лабильность, головная боль, учащение приступов, тошнота, рвота, повышенная саливация, прибавка в весе, утомляемость, мышечная гипотония.

Идиосинкразии при применении вигабатрина не описаны. Микровакуолизация в мозге, наблюдавшаяся у экспериментальных животных, в клинической практике отсутствует (Frey, 1994). Chiron et al (1989) проведено нейрорадиологическое исследование у детей, получавших вигабатрин. Аномалий белого вещества мозга, а также изменений процессов созревания миелина не обнаружено.

Практические рекомендации

Вигабатрин имеет определенные преимущества, в сравнении с другими противосудорожными препаратами, в связи с отсутствием взаимодействий с другими антиконвульсантами. На фоне терапии вигабатрином отмечены незначительные изменения лабораторных показателей. Это позволяет не проводить регулярный мониторинг.

Несмотря на отсутствие доказательств микровакуолизации у человека, необходимо тщательное наблюдение за процессами созревания мозга в первые годы жизни.

Исключительная эффективность вигабатрина при резистентных парциальных эпилепсиях позволяет рекомендовать лечение данным препаратом до решения вопроса о возможном хирургическом вмешательстве.

ГАБАПЕНТИН

Габапентин является аминокислотой, структурно сходной с GABA. Однако габапентин не связывается с GABA-рецепторами и не ингибирует обратный захват GABA в синаптосомах. Точный механизм действия габапентина неизвестен. Препарат лицензирован в ряде стран Европы и в США для лечения больных старше 12 лет.

Механизм действия	Неизвестен
Время достижения пика концентрации	часы
Период полураспада	5-7 час
Клиренс	9,5 мг/мин/кг
Связывание с белками	< 3%
Биодоступность	60%
Метаболизм	Почечная экскреция в неизмененном виде
Способ применения	Пероральный (таблетки)
Кратность приема		2-3 раза в день
Начальная доза		4 мг/кг
Поддерживающая доза		10-25 мг/кг
Терапевтическая" концентрация		Не установлена
Взаимодействия:
- влияние на другие препараты		(+) фелбамат
- влияние других препаратов		Клинически не проявляется
Торговое название		Нейронтин

Клинические данные

Габапентин показан при лечении (в качестве политерапии) резистентных парциальных эпилепсий без или с вторичной генерализацией у больных старше 12 лет. Данные о его эффективности и безопасности у детей отсутствуют.

Токсичность

Наиболее частыми побочными эффектами, наблюдаемыми при применении комбинаций габапентина с другими антиконвульсантами, являются сонливость, головокружение, атаксия, утомляемость, нистагм.

Имеются данные об острой передозировке, когда доза препарата составила 49 г. В подобных случаях наблюдались диплопия, замедление речи, сонливость, летаргия и диарея. После оказания соответствующей помощи во всех случаях прогноз был благоприятным. Габапентин может быть выведен из организма посредством гемодиализа. Однако гемодиализ применяется при наличии соответствующих клинических показаний.

Практические рекомендации

Эффективная доза достигается сравнительно быстро, в течение нескольких дней. В первый день терапии назначают 1/3 поддерживающей дозы, во второй-2/3, и на третий достигают полной поддерживающей дозы. Для уменьшения вероятности побочных эффектов (сомноленция, головокружение, утомляемость, атаксия) прием первой дозы в первый день лучше назначить в вечернее время.

Для оптимизации терапии габапентином необязательно проводить определение его концентрации в крови. Габапентин не вступает в выраженные взаимодействия с другими антиконвульсантами, и их концентрация при добавлении к терапии габапентина существенно не изменяется. Клиническая практика показала, что регулярный лабораторный мониторинг при лечении габапентином не является обязательным.

Отмена габапентина и/или присоединение к терапии другого антиконвульсанта производится постепенно, в течение минимум 1 недели.

ФЕЛБАМАТ

Фелбамат получил разрешение к применению в США в августе 1993 г. для лечения парциальных приступов без и с вторичной генерализацией у взрослых и синдрома Леннокса-Гасто. В период с сентября 1993 г. по август 1994 г. около 150000 больных получали терапию фелбаматом, среди них 50000-дли- тельно. До получения маркетингового разрешения были проведены клинические испытания у 1000 больных, среди которых не было ни одного случая апластической анемии. Однако, когда фелбамат поступил на лекарственный рынок, данное осложнение было зарегистрировано у 16 больных. Апластическая анемия характеризовалась панцитопенией и угнетением миелоидного и эритроидного ростков костного мозга. Несколько больных погибло. Все больные, у которых развилась апластическая анемия, получали фелбамат в течение 2,5-6 мес.

Частота апластической анемии в популяции составляет 2-5:1000000. Частота ее среди больных, получавших фелбамат, в 50 раз превысила предполагаемый уровень, однако, точный риск не установлен из-за небольшого числа случаев.

Данные факты способствовали развитию консервативного отношения к фелбамату. Тем не менее, препарат эффективен при ряде эпилептических синдромов у детей, включая синдром Леннокса-Гасто. Группы риска по возникновению побочных эффектов, однако, не идентифицированы.

Механизм действия	Пре- и постсинаптическое ингибирование возбуждающих влияний (глицин, Na-каналы) и потенцирование GABA-ергических механизмов
Время достижения пика концентрации	2-6 час
Период полураспада	15-23 часа
Клиренс	31-64 мл/час/кг
Связывание с белками	25%
Биодоступность	95% (данные по оценке захвата 14С)
Метаболизм	Около 50% выводится в неизменном виде, остальная часть четко не идентифицирована Активные метаболиты отсутствуют
Способ применения	Пероральный (таблетки и суспензия)
Кратность приема	3-4 раза в день
Начальная доза	7,5-15 мг/кг
Поддерживающая доза	45 мг/кг
"Терапевтическая" концентрация	Не установлена
Взаимодействия:
- влияние на другие препараты	(-) карбамазепина; (+) фенитоина, вальпроата, фенобарбитала
- влияние других препаратов	(-) ферменто-индуцирующими антиконвульсантами; (+) габапентином
Торговое название	Талокса

Клинические данные

На основании проведенных исследований установлено, что фелбамат показан для применения у детей старше 2 лет с синдромом Леннокса-Гасто (Ritter et al, 1994; Romeo et al, 1996). Эффект фелбамата в данных исследованиях был драматическим, у значительного числа больных было достигнуто полное купирование приступов.

Более того, фелбамат, вероятно, эффективен у детей при лечении парциальных приступов, при инфантильных спазмах, первично генерализованных эпилепсиях, включая абсансы и ювенильную миоклоническую эпилепсию (Pellock, Boggs, 1995).

Токсичность

Побочные эффекты в исследованиях у детей чаще наблюдались при применении фелбамата в комбинации с другими антиконвульсантами, в сравнении с мототерапией. Наиболее частыми из них являются: сомноленция, бессонница, анорексия, рвота, потеря веса, сыпь. Возникновение апластической анемии обсуждалось выше. К сожалению, сопутствующие факторы и риск возникновения апластической анемии не уточнены.

Практические рекомендации

При назначении фелбамата необходимо сопоставить вероятность улучшения с возможными побочными эффектами терапии. Фирма-производитель рекомендует проводить регулярный (1 раз в неделю) лабораторный мониторинг гематологических параметров. Исследование функции печени следует проводить 1 раз

в 2 недели. Фелбамат противопоказан при гиперчувствительности к производным карбаматов (мепробамат, карсисопродол). В большинстве случаев данные реакции наблюдаются в первые 2-3 недели терапии и проявляются в виде сыпи, лихорадки, набухания слизистых, лейкопении, тромбоцитопении, повышении активности ферментов печени, артралгий, миалгий и фарингита.