Синдром Леннокса-Гасто: обзор современных методов лечения
Эдвин Треватан Edwin Trevathan, M.D., M.P.H. AssociateProfessor of Neurology & Pediatrics Director, Pediatric Epilepsy Center WashingtonUniversity School of Medicine St. Louis Children's Hospital One Children's Place St.Louis, MO 63119 iail: trevathan_e@kids.wustl.edu
Синдром Леннокса-Гасто (СЛГ) со времениописания по настоящий момент остается одной изнаиболее трудных в лечении форм эпилепсии,подчас вызывающей затруднения даже у опытныхклиницистов. Достижения медицины наших днейувеличили число доступных методов лечения,однако, пока улучшение качества жизни и снижениечастоты приступов в большинстве случаевминимальны. Значительного прогресса можноожидать в будущем по мере развития научныхзнаний. Ниже приводится обзор существующихлитературных данных и личный подход автора кведению детей с СЛГ.
История вопроса.Критериидиагностики
В начале 30-х годов нашего века Леннокс описалклинический случай "эпилептическойэнцефалопатии", проявлявшейся разнороднымиприступами и задержкой психического развития. Вконце 30-х годов Ленноксом и Гиббсом описанамедленная пик-волновая активность как вариантописанной ранее теми же авторами пик-волновойактивности при petit mal. В 1945 (Lennox) и 1950 (Lennox and Davis)описана триада симптомов:
медленная пик-волновая активность на ЭЭГ;
дефект интеллекта;
три типа приступов (сейчас описываемые какатипичные абсансы, миоклонические и кивательныеприступы, заканчивающиеся тоническимисудорогами и падениями).
В 1966 Gastaut опубликованы собственные клиническиенаблюдения. На основании работ Леннокса и соавт.(Boston Children's Hospital) и Gastaut принят термин СЛГ.За прошедшие 30 лет диагностические критерии СЛГуточнялись, но основные элементы осталисьнеизменными. На сегодняшний день эти критериитаковы:
Различные типы приступов, включая атипичныеабсансы, тонические, миоклонически-астатическиеприступы с падениями, а также генерализованныетонико-клонические и парциальные приступы.
На ЭЭГ медленная (менее 2,5 Гц) пик-волноваяактивность в межприступном периоде и вспышкибыстрых волн (10 - 12 Гц) во время сна.
Энцефалопатия, нарушения познавательныхфункций, отставание в умственном развитии.
Эпидемиология
СЛГ составляет около 5% случаев эпилепсии вдетском возрасте. Дети с СЛГ чаще, чем здоровоенаселение в популяции, страдают параличами. Свозрастом многие дети нуждаются в помещении вспециализированные учреждения для необходимогоухода. Oguni и соавт. описали прогрессирующие свозрастом ухудшение интеллекта и нарушенияпоходки, связанные с эпилептическойэнцефалопатией. Отмечается высокий рисктравмтизации во время падений; до 10% детейумирают до 11-летнего возраста.
Лечение СЛГ до 1980 г
До введения в практику вальпроатов (1970-е гг.) длялечения СЛГ использовалось многоантиэпилептических препаратов. Фенитоин могбыть полезен при тонических приступах, ноодновременно учащал приступы petit mal. Применениебарбитуратов приносило несомненный успех, ноограничивалось из-за выраженного седативногоэффекта.
Сукцинимиды, особенно метсуксимид(Celontin), могли быть использованы в качестведополнения к лечению атипичных абсансов,тонических и миоклонических приступов при СЛГ,однако их применение при СЛГ не было достаточноизучено.
Trimethadione обладает определеннойактивностью в отношении атипичных абсансов (чтоподчеркивал еще Леннокс), миоклонических иатонических приступов, но он также не былдостаточно испытан.
Бромиды неэффективны при СЛГ.
Ацетазоламид (Diamox) - ингибиторкарбоангидразы, эффективен в отношении многихтипов приступов и обычно хорошо переносится.Есть основания к дальнейшему его изучению,особенно с учетом того, что другой ингибиторкарбоангидразы (topiramate) также урежаетатонические приступы при СЛГ.
АКТГ также применим при СЛГ, но обилиепобочных эффектов и недостаток объективнойинформации о его использовании при СЛГ снижаютинтерес к нему.
Кетогенная диета используетсяпри лечении эпилепсии с конца 20-х годов и сегодняинтерес к ней усиливается; подробнее она будетрассмотрена ниже.
Вальпроевая кислота используется с70-х годов. Многие эпилептологи рассматривают еекак препарат выбора при СЛГ, по несколькимпричинам:
высокая эффективность вальпроатовпротив парциальных и генерализованных приступов(включая абсансы);
редкость усиления каких-либовидов приступов при СЛГ;
относительнаяредкость седативного эффекта по сравнению сбарбитуратами;
относительная легкость вприменении по сравнению с кетогенной диетой.
Основными факторами риска при использованиивальпроатов являются дефект нервной трубки уплода при приеме матерью вальпроатов в первомтриместре беременности, поражение печени ипанкреатит. Однако риск развитияэпилептического статуса и связанных с нимпоследствий у пациентов с СЛГ намного превышаетриск печеночного поражения или панкреатита прииспользовании вальпроатов. Среди женщиндетородного возраста с СЛГ должен проводитьсяконтроль рождаемости. Для пациенток, неспособныхвоспитать ребенка из-за проблем с интеллектомили тех, для кого беременность связана созначительным риском, возможно, должна бытьпредусмотрена стерилизация.
Лечение СЛГ в 80-90-е гг
В настоящее время разработано несколько новыхантиэпилептических препаратов.
Felbamate В 1993 г двойное слепое плацебо-контролированноеисследование показало эффективность Felbamate (FBM)при СЛГ. FBM значительно снизил частотуатонических приступов по сравнению с плацебо какв лечебную (p = 0.01),Ю так и в поддерживающую(p = 0.002)фазы лечения. Наблюдалось статистическизначимое уменьшение частоты приступов всехтипов среди пациентов, получавших FBM по сравнениюс теми, кто получал плацебо (p = 0.002).Нейропсихологические тесты выявили болеевысокие результаты в группе FBM, чем в группеплацебо. <0.001). Пациенты, получившие FBM после курса плацебо, показали такое же улучшение, что и пациенты, первоначально леченные FBM. При использовании плацебо только у 2 из 22 пациентов к концу исследования наблюдалось снижение частоты атонических приступов более, чем на 50%. После замены плацебо на FBM в той же группе пациентов у 12 человек отмечено урежение приступов более, чем на 50% в первый месяц лечения (Dodson). В 1993 г. не было отмечено серьезныхпобочных эффектов FBM, но в 1994 г. были полученыданные о случаях апластической анемии ипоражений печени ( Wallace Laboratories and the FDA). После этогоиспользование FBM при СЛГ было приостановлено. Запоследние четыре года анализ доступных данныхпривел к более благоприятной оценке эффекта FBM.Kaufman et.al. проанализировал все случаиапластической анемии у пациентов, получавших FBM.Частота этого осложнения составила от 1:37037 до 1:4784пациентов (в среднем 1:7874). Pellock and Brodie установиливстречаемость гепатотоксичности FBM около 1 : 26000 -34000 пациентов, т.е. такую же , как прииспользовании вальпроатов. При этом случаевапластической анемии у детей до 13 лет не описано.Факторами риска для возникновения апластическойанемии при лечении FBM являются : женский пол,иммунные заболевания (напр., волчанка), наличие ванамнезе переливания несовместимой крови иаллергических реакций на медикаменты. Этифакторы важно учитывать при отборе пациентов длялечения FBM.
Ламотриджин Ламотриджин (ЛТ) , представленный впервые какдополнительное средство при лечении парциальныхприступов у взрослых, оказался эффективным примногих видах приступов. В сентябре 1998ламотриджин был утвержден в качестве препарата,применяемого при СЛГ у детей и взрослых.Проведенные исследования демонстрируют егоэффективность в отношении парциальных приступову взрослых и детей (как в виде монотерапии, так и всочетании с другими препаратами),тонико-клонических, тонических и атоническихприступов, абсансов. В 1997 г были опубликованырезультаты большого двойного слепогоплацебо-контролированного исследованияприменения ламотриджина при СЛГ. В исследованииучаствовали 40 противоэпилептических центров изСША и Европы. На фоне группы ,получавшей толькоплацебо, 169 пациентов в возрасте 3 - 25 лет получалиплацебо и ламотриджин в дополнение к основнойтерапии в течение 16 нед. 33% ЛТ -группы и 16% изгруппы плацебо обнаружили урежение более чем на50% частоты больших приступов (генерализованныхтонико-клонических, тонических, атонических,массивных миоклонических; p = 0.01). 37% получавших ЛТи 22% из группы плацебо отметили уменьшение числамиоклонически-астатических приступов, p = 0.04.Единственным побочным эффектом была обильнаясыпь у двух пациентов, получавших вальпроаты ипревысивших дозу ЛТ. Показатели общего развитияпациентов в ЛТ-группе были значительно выше, чемв группе плацебо. Соответствующая дозировка ЛТзависит от того, является ли лечение ЛТмонотерапией или ЛТ сочетается сфермент-индуцирующими препаратами (уменьшающимивремя полужизни ЛТ) или с вальпроатами(значительно увеличивающими время полужизни ЛТ).Рекомендации по дозировке приведены в таблице.
Table. Dosing recommendations for lamotrigine in children (adapted fromGarnett, J Child Neurol 1997;12(suppl 1):S13.)
Concurrent AED
Wks 1-2
Wks 3-4
Usual Main. Dose
EIAEDd
2.0 mg/kg/d
5.0 mg/kg/d
5-15 mg/kg/d
mono-therapy
0.5 mg/kg/d
1.0 mg/kg/d
2-8 mg/kg/d
valproate
0.2 mg/kg/d
0.5 mg/kg/d
1-5 mg/kg/d
*EIAED = enzyme-inducing anti-epileptic drugs - энзим-индуцирующиепротивоэпилептические средства, такие какфенитоин и карбамазепин. Пациенты, принимающиеих совместно с вальпроатами, должны получатьдозу ЛТ, рассчитанную на комбинацию с вальпроатом.
Topiramate Topiramate - новый противоэпилептический препарат,одобренный в США к применению в качестведополнительной терапии при парциальныхприступах у взрослых. Есть данные о егоэффективности при парциальных приступах у детейи атонических приступах при СЛГ. Как егоэффективность соотносится с эффективностьюламотриджина и FBM - пока не выяснено ,однакобезопасность его применения достаточно высока,что дает препарату преимущество перед другимисредствами, несмотря на необходимостьмедленного увеличения дозы, чтобы избежатькогнитивных и языковых проблем, связанных сбыстрым увеличением дозы.
Кетогенная диета Кетогенная диета используется у детей срефрактерным течением приступами различныхтипов с конца 20-х годов XX века. За последнеедесятилетие интерес к этому виду лечения возрос,и в проведенных в последнее время исследованияхпоказано, что метод заслуживает определенноговнимания специалистов.
Стимуляция блуждающего нерва Стимуляция блуждающего нерва (СБН) используетсяв США как метод лечения парциальных приступов, неподдающихся обычной терапии. Имеются сообщения оположительном эффекте СБН при СЛГ. Побочныйседативный эффект при СБН менее выражен, чем примедикаментозном лечении. Клинические испытанияэтого нового метода в настоящее времяпродолжаются.
Каллозотомия Каллозотомия может быть эффективной приприступах с падениями. Методика отбора пациентовдля этой операции различна в разных учреждениях.Необходимо учитывать, что значительная частьпациентов может получать паллиативное лечение итщательно взвешивать показания к операции.
Цели и задачи лечения Дети и взрослые с СЛГ обращаются к эпилептологамс жалобами на многократные ежедневные приступы ипобочные эффекты от примененияантиэпилептических препаратов. Врач, поставивдиагноз СЛГ, должен затратить массу времени наобучение пациентов и лиц, осуществляющих уход заними, подбор минимальной дозы препаратов дляисключения побочных эффектов и улучшениякачества жизни пациента и его семьи. Облегчитьведение больных СЛГ могут следующиепринципиальные положения.
Во-первых, больные СЛГ не могут быть полностьюизбавлены от приступов, поэтому целью леченияявляется ограничение их числа и поддержаниенормальной жизнедеятельности в межприступныйпериод.
Во-вторых, основное внимание должно бытьуделено амиостатическим приступам (с падениями итравматизацией) и атипичным абсансам(усиливающим тяжесть эпилептическойэнцефалопатии).
В третьих, ограничение дозо-зависимыхседативного и других побочных эффектов улучшаеткачество жизни пациента.
В-четвертых, приступы имеют склонность ксерийности и поэтому общий курс лечениянаправлен на достижение относительной ремиссии;обострения часто не связаны с каким-либо внешнимфактором; преждевременное решение об отмене илизамене препарата может привести к печальнымпоследствиям.
В первую очередь используются препараты сдоказанной эффективностью в отношении СЛГ. Авторпредлагает ограничить одновременное применениепротивоэпилептических средств тремяпрепаратами, при серии приступов используютсябензодиазепины (диазепам ректально илилоразепам сублингвально/перорально).
Если несмотря на оптимально подобраннуютерапию продолжаются приступы падений,травматизирующие больного, применяют видео-ЭЭГмониторинг и МРТ с высоким разрешением с отборомпациентов для каллозотомии.
Терапевтический алгоритм
Невропатологи редко ставят диагноз СЛГ сразу,т.к. у большинства пациентов развитие СЛГпроисходит в течение нескольких месяцев или лет.Однако на основании доступных данных можносоставить следующий алгоритм лечения. В первуюочередь нужно использовать препараты широкогоспектра действия (эффективных противбольшинства типов приступов) - вальпроаты,ламотриджин, Topiramate, Felbamate. По возможности следуетизбегать назначения препаратов, утяжеляющихпервично генерализованные приступы (CBZ, GBP). Дляпациента гораздо большую опасность составляютприступы с падениями, чем риск апластическойанемии или печеночной недостаточности приприменении лекарственных препаратов. Автор неиспользует более четырех препаратоводновременно. При назначении вальпроатовсовместно с ламотриджином необходимо учитыватьих взаимодействие и заранее рассчитать курслечения. Например, при назначении ламотриджинана фоне длительного курса вальпроатов последнийнужно приостановить и после этого вводитьламотриджин. На основании имеющихся сведений охорошем взаимодействии Topiramate и LTG возможноназначение TPM совместно с вальпроатами, послечего вальпроаты отменяют и назначают LTG. Толькоесли пациент не отвечает на терапиювальпроатами, LTG и TPM, автор использует FBM.
Кетогенная диета используется у детей до 10 лет,но автор старается избегать комбинациикетогенной диеты с приемом вальпроатов. Придостижении хорошего предварительного эффектаможно добавить другие препараты, направленные наконкретный тип приступов. Часто приембензодиазепинов на ночь снижает частотутонических приступов при пробуждении и/или компенсирует трудности засыпания, связанные сприемом FBM. При провокации приступовинтеркуррентными инфекционными заболеваниямидиазепам per rectum или сублингвальное применениелоразепама может уменьшить частоту приступов.
