Современная медицина достигла значительного прогресса в отношении эпилепсии. Во-первых, определено, что эпилепсия - неврологическое, а не психиатрическое расстройство. До настоящего времени еще существует стереотип восприятия больных эпилепсией как "ненормальных", психически больных людей, особенно в развивающихся странах. С такими проявлениями неграмотности ведет борьбу Международная Противоэпилептическая Лига (ILAE) в ходе кампании "Out of the Shadows".
За последние 10 лет введено 8 новых противосудорожных препаратов, еще несколько находятся на разных стадиях клинических испытаний (2, 3, 4). Продолжает развиваться хирургический подход к лечению эпилепсии, особенно в крупных противоэпилептических центрах, т.к. подобные учреждения располагают достаточно квалифицированным персоналом и новейшим техническим оборудованием (цифровая компьютерная ЭЭГ, различные методы нейровизуализации и т.д.). Также в последнее время стали применяться новые подходы, такие как использование стимулятора блуждающего нерва, кетогенная диета, кроме того, исследуются возможности высокотехнологичных систем стимуляции таламуса и прямой доставки лекарственных веществ.
Раннее лечение эпилепсии
Первый этап любого лечения - это правильно установленный диагноз, основанный на тщательно собранном анамнезе, полном физикальном и неврологическом осмотре, при необходимости должны быть использованы данные нейровизуализации и ЭЭГ. При впервые возникшем приступе важно исключить вторичные провоцирующие факторы, например, прием определенных лекарственных препаратов, синдром абстиненции при алкоголизме и т.д. Большинство специалистов во всем мире начинает назначать антиконвульсанты после 2 неспровоцированного приступа. Однако при некоторых обстоятельствах может быть желательно назначение антиконвульсантов после первого приступа, при этом учитывается предполагаемая причина приступа, индивидуальные особенности пациента и т.п. Например, при желании пациента сохранить право на управление автомобилем можно назначить антиконвульсанты после единственного неспровоцированного приступа. Кроме противосудорожных средств предотвращение приступов должно осуществляться самим пациентом путем соблюдения определенных правил жизненного распорядка. Это оптимизация режима сна и отдыха, полное или частичное исключение приема алкоголя, регулярный прием назначенных медикаментов (полезно везде иметь с собой небольшую коробочку для таблеток), избегание стрессов. Пациенту или его родственникам должны быть разъяснены правила первой помощи при приступе, нужно также предупредить о возможности побочных эффектов от проводимой противосудорожной терапии.
Необходимость раннего контроля приступов
Кроме неприятных ощущений, доставляемых приступами самому больному существует и определенная опасность получения повреждений. Для многих пациентов важным вопросом является право на управление автомобилем. Частые приступы могут спровоцировать возникновение психосоциальных расстройств и тем самым значительно ухудшить качество жизни. Кроме того, люди с частыми приступами могут привыкнуть к роли больного и отказаться от ведения полноценной жизни. Современные исследования подтверждают слова Говерса о том, что "каждый приступ прокладывает дорогу последующему" (6); при генерализованных тонико-клонических судорогах часто отмечается нарушение интеллектуальных функций, снижение памяти (7). Таким образом, необходимо добиваться как можно более раннего достижения контроля приступов.
Стандартные и новые противоэпилептические средства
Традиционно для лечения эпилепсии используются фенобарбитал, примидон, фенитоин, этосуксимид, карбамазепин и соли вальпроевой кислоты. За последние 10 лет были изобретены новейшие антиконвульсанты - фелбамат, габапентин, ламотриджин, топирамат, тиагабин, окскарбамазепин, вигабатрин и зонисамид (2,3,9). Последние три препарата практически еще малодоступны и не зарегистрированы во многих странах мира, в том числе в России. Со временем, однако, и эти препараты найдут свое место на фармацевтическом рынке. Кроме того, на разных стадиях исследований находятся еще более новые антиконвульсанты, к примеру, многообещающий препарат леветирацетам, который предполагается выпустить на европейский и американский рынки в течение ближайших 2 лет.Новые препараты имеют различные механизмы действия. Вигабатрин и тиагабин увеличивают содержание ГАМК в ткани мозга, другие препараты действуют за счет сочетания нескольких механизмов, в том числе путем блокирования натриевых каналов и уменьшения глутаматного возбуждающего влияния, как у ламотриджина и топирамата. Кроме этого, последние два препарата обладают, по данным последних исследований, нейропротективными свойствами (10, 11).
Выбор начального препарата
Целью лечения всегда является полное освобождение от приступов при отсутствии побочных эффектов. При выборе препарата учитывается тип приступов, возможность возникновения побочных эффектов у конкретного пациента с учетом его особенностей, сопутствующих заболеваний и т.д.
Первично генерализованные приступы
При абсансах средством выбора может быть этосуксимид. При тонико-клонических и миоклонических приступах традиционно назначается вальпроат, новые исследования свидетельствуют об эффективности при этих формах ламотриджина и топирамата. Ламотриджин может успешно применяться при абсансах (12), топирамат - при ювенильной миоклонической эпилепсии, однако необходимы дальнейшие исследования эффективности этих препаратов и сравнение их по эффективности с вальпроатами. Новейшие антиконвульсанты могут быть привлекательны при использовании у молодых пациентов, особенно у женщин, когда нежелательны побочные эффекты в виде увеличения массы тела или выпадения волос; в некоторых наблюдениях отмечается возможная связь вальпроатов с возникновением синдрома поликистозных яичников (13). Известно, что при назначении определенных антиконвульсантов при некоторых типах приступов (абсансы, миоклонические) лечение не только не принесет успеха, но и усилит имеющиеся приступы. Такие эффекты характерны для карбамазепина, фенитоина, габапентина и тиагабина.
С осторожностью нужно назначать ламотриджин и топирамат. Доза ламотриджина должна повышаться медленно в течение 6-8 недель для того, чтобы избежать появления высыпаний на коже и тяжелых токсических реакций (0,3% наблюдений). При назначении ламотриджина на фоне приема вальпроата, замедляющего метаболизм ламотриджина, риск побочного действия особенно высок.
Топирамат также нужно назначать начиная с малых доз с постепенным повышением в течение 6-8 недель для исключения нарушений интеллектуальных функций. На международном конгрессе по проблемам эпилепсии, проходившем 12-17 сентября 1999 г в Праге были представлены данные исследователей из Амстердамского университета, сравнивших влияние топирамата и вальпроата (примерно по 50 человек в каждой группе) на настроение и умственные способности при сочетании с карбамазепином. Топирамат назначался в начальной дозе 25 мг/сут с постепенным еженедельным увеличением на 25-50 мг до 200-400 мг/сут через 8-12 недель. Максимальная доза вальпроата составила 1200-1800 мг/сут, дозировка карбамазепина не изменялась. Когнитивные функции и настроение оценивались с помощью стандартных шкал в начале лечения, в период повышения дозы и после 10 недельного курса лечения сочетанием препаратов. Выяснено, что топирамат переносился пациентами так же хорошо, как вальпроат. В период повышения дозы топирамата отмечались кратковременные нарушения настроения, в остальное время переносимость обоих препаратов была одинакова.
Парциальные приступы
Выбор препаратов для лечения парциальных форм эпилепсии шире, чем для генерализованных. При этом необходимо учитывать невозможность точно предсказать эффект конкретного препарата у конкретного пациента. Традиционно средством выбора при парциальных приступах считается карбамазепин, хотя в европейских странах широко применяется и вальпроат, а в США - фенитоин. Последний получил распространение, поскольку может быстро достигать терапевтического уровня, как при назначении per os, так и парентерально, что особенно важно при впервые возникшем приступе. В 80-х годах в Йельском университете проводилось сравнительное исследование эффективности фенобарбитала, примидона, фенитоина, карбамазепина и вальпроата; было показано, что все эти препараты обладают приблизительно одинаковой эффективностью, но барбитураты несколько хуже переносились.
Введение в практику новых антиконвульсантов в 1990-х годах изменило традиционный подход к лечению эпилепсии. Преимущества этих препаратов заключаются в менее выраженном лекарственном взаимодействии, широте терапевтического "окна", меньшей индукции печеночных ферментов, меньшим седативным эффектом, а также большим удобством в применении, т.к. большинство новых препаратов достаточно применять 2 раза в сутки. Эффективность новых средств не уступает, а иногда и превышает эффективность традиционных антиконвульсантов, хотя на сегодняшний день все еще недостаточно данных об их применении при впервые выявленной эпилепсии. Большинство данных получено среди пациентов с тяжелыми и рефрактерными формами эпилепсии, и анализ существующих данных не позволяет определенно сказать о явном превосходстве одного препарата над другим (16).
Помимо эффективности самого препарата нужно принимать во внимание комплекс всех существующих данных о конкретном пациенте - возраст, пол, косметические факторы, имеющиеся заболевания, прием каких-либо медикаментов, учет стоимости предписываемого лечения и массу других обстоятельств. Например, в случае, если у пациента ранее отмечалось появление аллергической сыпи при приеме фенитоина или карбамазепина назначение ламотриджина нежелательно; при наличии почечных конкрементов не нужно назначать топирамат. С другой стороны, габапентин можно выбрать для лечения эпилепсии у пациента, страдающего хроническим болевым синдромом, т.к. габапентин эффективен при этих состояниях.
Проведено несколько исследований эффективности монотерапии эпилептических приступов как с помощью традиционных, так и новых антиконвульсантов. В одном из таких экспериментов исследовалась эффективность и безопасность ламотриджина и карбамазепина при впервые диагностированной эпилепсии (с первично генерализованными тонико-клоническими и парциальными приступами, с вторичной генерализацией и без нее). Наблюдение за группами общей численностью 151 человек проводилось на протяжении 48 недель, в результате выяснено, что ламотриджин так же эффективен, как карбамазепин (соответственно 39% и 38% полного контроля приступов) (18). Интересно, что при отмене препарата кожная сыпь наблюдалась чаще в группе карбамазепина (13% против 9% в группе ламотриджина).
В двойном слепом исследовании проведено сравнение эффективности габапентина и карбамазепина при впервые диагностированной парциальной эпилепсии. Габапентин в дозе 1800 мг/сут (n=74) оказался столь же эффективен, как и карбамазепин в дозе 600 мг/сут (n=74) (19).
Монотерапия ламотриджином при парциальных и генерализованных приступах оказалась не менее эффективной, чем монотерапия фенитоином - показатели контроля приступов через 6 месяцев соответственно 35% и 36% (20). Сыпь при отмене препарата наблюдалась чаще в группе ламотриджина (11,6% против 5,3%), однако в этом эксперименте ламотриджин назначался в относительно высоких дозах - 100 мг/сут. Побочное действие со стороны ЦНС (сонливость, атаксия, астения) значительно чаще наблюдалось в группе фенитоина.
В другом сравнительном исследовании вигабатрина (2 г/сут) и карбамазепина (600 мг/сут) установлено, что хотя вигабатрин лучше переносился, но карбамазепин был более эффективен.
Можно отметить также исследование, представленное на последнем конгрессе в Праге (David Chadwick, Walton Centre for Neurology and Neurosurgery, Liverpool, UK). Сравнивалась эффективность применения низких и высоких доз топирамата при парциальных приступах на протяжении более 3 лет. Отбирались пациенты, не получавшие ранее антиконвульсантов или получавшие один препарат без эффекта. После 7-10 дневного открытого лечения топираматом в дозе 25 мг проводилась рандомизация на группы по 25/50 и 200/500 мг/сут в зависимости от массы тела. В течение 6 мес после начала лечения полный контроль приступов достигнут в группе высоких доз у 54%, в группе низких доз - у 39% пациентов. В этом исследовании наиболее частым побочным эффектом в группе высоких доз топирамата были парестезии.
Новые исследования
Поскольку на сегодняшний день все еще недостаточно объективных данных о клинических свойствах препаратов из группы недавно открытых антиконвульсантов, необходимы новые эксперименты в этой области. Возможно, введение новых антиконвульсантов изменит повседневную практику назначения медикаментозного лечения при эпилепсии. Профессор D.Chadwick при поддержке английской службы здравоохранения сообщают о намерении провести 5-летнее исследование стандартных и новых противоэпилептических препаратов (SANAD) у 3000 пациентов, перенесших более 2 приступов. При парциальных формах будут назначаться карбамазепин, ламотриджин, габапентин или топирамат, при генерализованных формах - вальпроат, ламотриджин или топирамат. Дозировки и продолжительность лечения будут определяться индивидуально. Будут оцениваться такие показатели, как общая продолжительность приема препарата в зависимости от переносимости и наличия побочных эффектов, клиническая эффективность (ремиссия в течение 1 года). Хотя исследование не будет слепым, его длительность обеспечит достаточную достоверность и клиническую значимость полученных данных, и результаты должны быть положены в основу новых протоколов лечения с учетом возможности медикаментозного контроля приступов.
Литература:
Koh S, Storey TW, Santos TC, Mian AY, Cole AJ. Early-life seizures in rats increase susceptibility to seizure-induced brain injury in adulthood. Neurology. 1999;53:915-921.
| Главная страница |
|
|
|