СЕМИОТИКА ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ

СЕМИОТИКА НАРУШЕНИИ ОБМЕНА БИЛИРУБИНА

Желтуху следует отличать от желтой пигментации кожи (ложной желтухи), вызываемой другими причинами, такими как ка-ротинемия (каротиноидные пигменты в крови - при избыточном употреблении пищи, содержащей каротин: тыквы, моркови и красного перца, в особенности при повреждении печени, когда каротин не может быть переработан в витамин А), которая сопровождается желтоватым окрашиванием кожи, но не склер и слизистых оболочек. Желтая окраска возникает также при приеме акрихина и отравлении пикриновой кислотой. В этих случаях тоже говорят о ложной желтухе.

Гипербилирубинемия возникает вследствие:

1) повышения продукции пигмента;
2) снижения поглощения билирубина печенью;
3) нарушения конъюгации билирубина;
4) снижения экскреции конъюгированного пигмента из печени в желчь.

Первые три вида нарушений связаны в основном с неконъ-югированной гипербилирубинемией. Четвертая группа нарушений (дефект экскреции) ассоциируется прежде всего с конъюги-рованной гипербилирубинемией и билирубинурией. Концентрация неконъюгированного билирубина в плазме крови определяется скоростью поступления в нее вновь синтезированного билирубина (обновление билирубина) и выведения его печенью (печеночный клиренс билирубина), последний показатель связан с нарушением поглощения билирубина печенью или конъюгации либо с тем и другим вместе.

Надпеченочная (гемолитическая) желтуха возникает в результате усиленного гемолиза эритроцитов, обусловленного внутри- или внеэритроцитарными факторами:

1) гемолитические анемии (врожденный сфероцитоз, наследственный эллиптоцитоз);
2) дефекты эритроцитарных ферментов (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, пируваткиназа), неэффективный эритропоэз (мегало- и сидеробластные анемии, большая р-талассемия и др.);
3) гемолитическая болезнь (иммунный гемолиз - Rh-несовместимость, АВО-несовместимость, другие варианты - по системам Lewis, M.S. Kidd, Daffy и др.). Кожа при этом обычно лимонно-желтого (флавиниктер) оттенка (больные скорее бледны, чем желтушны). Помимо проявлений, обусловленных гемолизом эритроцитов (анемия, ретикулоцитоз, гемоглобинурия), отмечается повышение в крови содержания непрямого билирубина. Это в определенной степени связано с неспособностью нормальной печеночной клетки захватывать и трансформировать избыточное количество непрямого билирубина, содержащегося в протекающей крови. Одновременно с этим в большей мере окрашиваются кал и моча, поскольку в них увеличивается концентрация стеркобилиногена. В случаях желтухи, обусловленной избытком лизиса эритроцитов, в крови и моче обнаруживается высокий уровень уробилиногена. В общий кровоток уробилиноген попадает, "проскакивая" печеночный барьер (в связи с высокой концентрацией пигмента в крови портальной вены). Последнее обусловлено в свою очередь избытком образования прямого билирубина в печени, а затем - уробилиногена в тонкой кишке, часть которого всасывается вместе с жирными кислотами. Наиболее яркая клиническая картина может наблюдаться при наличии несовместимости групп крови или резус-фактора матери и ребенка. Неконъюгированный билирубин в крови может достигать 340 мкмоль/л с угрозой развития ядерной желтухи.

Дифференциально-диагностические критерии желтух у детей

Гипербилирубинемия, обусловленная непрямым билирубином, наблюдается также при нарушении транспорта билирубина (без усиленного гемолиза). Процесс поглощения клеткой печени билирубина включает в себя отщепление пигмента от альбумина и последующее связывание его с лигандином. Уменьшение накопления неконъюгированного билирубина в цитозоле из-за снижения активности Y- и Z-протеинов (конкурентное ингибирование, лихорадочное состояние) приводит к накоплению неконъюгированного билирубина в крови. Недостаточный захват билирубина мембраной гепатоцита (интермиттирующая юношеская желтуха Мейленграхта - синдром Жильбера-Лербулле), конкурентное ингибирование (желтуха, обусловленная грудным молоком, - синдром Ариаса, семейная желтуха новорожденных - синдром Люцея-Дрисколла, ингибирование лекарственными средствами - эстрогенами, прегнандиолом, витамином Kj, сульфаниламидами, новобиоцином, рифампицином, флаваспидовой кислотой, некоторыми красителями, используемыми при холецистографии, и др.) приводят к неконъюгированной гипербилирубинемии.

У некоторых новорожденных, вскармливаемых грудью, развивается выраженная желтуха - синдром Ариаса - за счет накопления в крови непрямого билирубина, уровень которого прогрессивно повышается до 4-го дня жизни и достигает максимума к 10-15-му дню (до 250-300 мкмоль/л), а затем медленно снижается до нормы к 3-12-й неделе жизни. Гипербилирубинемия выше 12 мг% встречается у 30% новорожденных, вскармливаемых грудью. Причиной ее возникновения может быть повышенная активность р-глюкуронидазы грудного молока, вызывающая повышение содержания неконъюгированного билирубина в кишечнике с его последующим всасыванием. Высокая концентрация свободных жирных кислот в грудном молоке способна угнетать конъюгацию билирубина. Желтуха в этих случаях может быть обусловлена также тем, что у некоторых женщин в молоке содержатся производные прегнандиола, которые нарушают захват билирубина клетками печени и связывание с глюкуроновой кислотой. Если вскармливание грудью на какой-то период прекратить, то уровень билирубина снижается до нормы в ближайшие 4-8 дн.

Основные проявления Функциональных гипербилирубинемий

Транзиторная семейная гипербилирубшемия новорожденных (синдром Люцея-Дрисколла) (аутосомно-рецессивное наследование) отмечается в некоторых семьях, проявляется массивной гипер-билирубинемией, развивающейся у всех детей, рожденных от одной матери, страдающей этим заболеванием, в первые 4 года их жизни. Желтуха при этом более интенсивная, сохраняется дольше, чем физиологическая, и связана с наличием ингибирующих субстанций стероидной природы в плазме и моче матери и новорожденного. Дифференцируют синдром Люцея- Дрисколла с синдромами Криглера-Найяра типов I и II, новобиоциновой желтухой, эстрогеновой (транзиторная желтуха детей, вскармливаемых грудным молоком) и окситоциновой желтухой.

Интермиттирующая юношеская желтуха Мейленграхта (синдром Жильбера-Лербулле) - хроническая семейная неконъюгированная гипербилирубинемия, чаще возникающая в пубертатном периоде и имеющая доброкачественное течение. Билирубинемия выражена в умеренной степени (уровень билирубина в пределах 17-85 мкмоль/л) и не сопровождается нарушением биохимических показателей функции печени и ее гистологической картины. В популяции частота синдрома Жильбера составляет 2-5%. При синдроме Жильбера снижается связывание билирубина с глюкуроновой кислотой в печени до 30% от нормального. В желчи увеличивается содержание преимущественно мо-ноглюкуронида билирубина и в меньшей степени - диглюкуронида. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

В основе заболевания лежит генетический дефект - наличие на промоторном участке А(ТА)6ТАА гена, кодирующего УДФГТ 11, дополнительного динуклеотида ТА, что приводит к образованию участка А(ТА)7ТАА. Удлинение промоторной последовательности нарушает связывание фактора транскрипции IID, что приводит к уменьшению образования фермента УДФГТ 1.

Однако только снижение синтеза ферментов не приводит к развитию синдрома Жильбера, это происходит при наличии других факторов: скрытого гемолиза и нарушения транспорта билирубина в печени. Это может быть обусловлено дефектом связывания билирубина печенью - дефектами лигандинов, нарушением потребления билирубина печенью и в некоторой степени уменьшением глюкоронилсвязывающего пространства (вследствие генетически детерминированного нарушения структуры мембраны васкулярного полюса гепатоцитов (это ведет к изменению проницаемости мембраны), отщепления в ней свободного билирубина от связи с альбумином и переноса билирубина в гепатоцит). При этом уже вторично не происходит конъюгации билирубина, и возникает непрямая гипербилирубинемия. Поэтому при синдроме Жильбера отмечается также небольшое нарушение выделения бромсульфалеина и толбутамида (препараты, которые не подвергаются конъюгации). Заболевание может сочетаться с семейным повышением активности щелочной фосфатазы кишечного происхождения. При синдроме Жильбера наследственная недостаточность УДФГТ предрасполагает к проявлению токсического действия парацетамола, особенно при приеме его в больших дозах, так как он не связывается с глюкуроновой кислотой, а катаболизируется в системе цитохрома Р450 с образованием токсического метаболита.

В клетках периферической крови выявляются нарушения, напоминающие смешанную порфирию, вероятно вследствие увеличения концентрации билирубина в клетках печени. В моче и кале снижается содержание стеркобилина из-за нарушения образования конъюгированного билирубина в гепатоцитах и, следовательно, их производных в желчных канальцах и кишечнике. Заболевание сопровождается вегетативной лабильностью, нарушением пищеварения, снижением трудоспособности. Прогноз заболевания благоприятный. Эпизоды желтухи при нем возникают в течение всей жизни, она может усиливаться после интеркуррентных инфекций или после голодания, иногда сопровождается слабостью, тошнотой и часто неприятными ощущениями в области печени.

Специальные диагностические пробы при синдроме Жильбера включают пробу с голоданием (повышение уровня билирубина в сыворотке на фоне голодания), пробу с фенобарбиталом (прием фенобарбитала, индуцирующего коньюгирующие ферменты печени, вызывает снижение уровня билирубина), пробу с никотиновой кислотой (внутривенное введение никотиновой кислоты, которая уменьшает осмотическую резистентность эритроцитов, вызывает повышение уровня билирубина). При биопсии печени выявляется снижение содержания конъюгирующих ферментов.

В отдельных случаях в период новорожденности создаются условия для подавления глюкуронизации временно медикаментами, что приводит к появлению желтухи или ее усилению. При подозрении на такие случаи необходимо тщательно расспросить родственников.

Гипербилирубинемш, связанная с нарушением конъюгации билирубина (снижение активности билирубинглюкоронилтрансфера-зы). Почти у каждого новорожденного на 2-5-й день жизни определяется незначительная преходящая неконъюгированная билирубинемия (не выше 150 мг/л) - "физиологическая" желтуха. Она обусловлена возрастной незрелостью глюкоронил-трансферазной системы и исчезает обычно к 7-10-му дню. Степень желтушности у недоношенных детей обычно более значительна, держится дольше (до 4 нед). Повышение концентрации билирубина может достигать более 200 мкмоль/л, что создает опасность поражения мозга (билирубиновая энцефалопатия).

Длительная и значительно выраженная желтуха (до 2-4 мес) наблюдается при врожденном гипотиреозе. Удевочек гипотиреоз встречается в 3 раза чаще, чем у мальчиков. Гипотиреоз препятствует нормальному созреванию глюкоронилтрансферазы. Уровень билирубина повышается до 220-340 мкмоль/л, желчные пигменты в моче не определяются, стул всегда окрашен. Подтверждением диагноза служит снижение уровня тироксина и трийодтиронина в сыворотке крови при высоком уровне тиреотропного гормона и эффективности соответствующего лечения.

Могут встречаться также как врожденные, так и приобретенные нарушения связывания билирубина, обусловленные нарушением активности глюкоронилтрансферазы (синдром Криглера-Найяра, ингибирование глюкуронизации лекарственными средствами).

При синдроме Криглера-Яаияра известны две формы заболевания: I типа - клинически тяжелая, обусловленная отсутствием глюкоронилтрансферазы, и II типа - связанная с частичным ее дефицитом. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Дефект при синдроме Криглера-Найяра I типа локализуется в одном из пяти экзонов (1А-5) гена УДФГТ 1*1, что приводит к преждевременному появлению стоп-кодонов и синтезу дефектных неактивных форм УДФГТ. При I типе уровень неконъюгированного билирубина достигает высоких цифр (более 250-340 мкмоль/л), что нередко вызывает ядерную желтуху (дети чаще погибают в течение первого года жизни на фоне ядерной желтухи). При фототерапии уровень билирубина в сыворотке крови удается снизить почти на 50%, этот метод можно применять и амбулаторно. В течение первого и второго десятилетия жизни в любой момент может развиться энцефалопатия (ядерная желтуха).

При II типе синдрома Криглера-Найяра также выявлены мутации в экзонах 1А-5, но при изучении экспрессии этих мутантных генов выявлена остаточная активность фермента (определяется частичный дефицит глюкоронилтрансферазы), с этим связаны менее высокая, чем при I типе, билирубинемия, наличие глюкуронидов в моче и эффективность лечения фенобарбиталом. У больных II типом уровень билирубина в крови ниже (между 80-200 мкмоль/л). Назначение фенобарбитала в дозе 5 мг/кг/сут при II типе вызывает существенное уменьшение билирубинемии (до 50 мкмоль/л в течение 2 нед), при I типе билирубин под влиянием фенобарбитала не снижается. Дифференцировать I и II типы синдрома Криглера-Найяра можно, оценив эффективность лечения фенобарбиталом путем определения фракций билирубина с помощью жидкостной хроматографии. При II типе уровень билирубина в сыворотке и доля неконъюгиро-ванного билирубина снижаются, а содержание моно- и диконъюгатов в желчи увеличивается. При I типе уровень билирубина в сыворотке крови не снижается, а в желчи выявляется преимущественно неконъюгированный билирубин.

Приобретенные нарушения активности глюкоронилтрансферазы могут быть вызваны действием лекарственных средств (например, угнетение фермента) или заболеванием печени. Однако при повреждении клеток печени экскреторная способность печени нарушается в большей степени, чем ее способность к связыванию билирубина глюкуроновой кислотой. Поэтому при большинстве гепатоцеллюлярных заболеваний гипербилирубинемия связана в основном с конъюгированным билирубином.

Гипербшшрубинемия на фоне преобладания в крови прямого билирубина. Нарушение экскреции билирубина в желчные протоки, независимо от того, обусловлено оно механическими или функциональными факторами, приводит к преимущественному развитию гипербилирубинемии и билирубинурии, связанной с повышением уровня прямого билирубина. Билирубин в моче является важнейшим признаком гипербилирубинемии, связанной с прямым билирубином. Желтуху, обусловленную гепатоцеллюлярным заболеванием, редко можно дифференцировать от желтухи, вызванной обструкцией внепеченочных желчных протоков, только на основании изменений в обмене билирубина.

Наследственная конъюгированная гипербилирубинемия (синдромы Дубина-Джонсона, Ротора) проявляется умеренно выраженной желтухой, наследуемой по аутосомно-рецессивному типу. При ней нарушается транспорт билирубина и других органических анионов из печени в желчь. Обычные функциональные пробы не отличаются от нормы. Заболевание проявляется с 2-летнего возраста.

Синдром Дубина-Джонеона - семейная хроническая доброкачественная желтуха, наследуемая по аутосомно-рецессивному типу, характеризующаяся появлением темного пигмента в центрилобулярной области гепатоцитов ("шоколадная печень"). Функционально при этом отмечается дефект билиарной экскреции билирубина, темного пигмента и порфиринов. В основе развития синдрома лежит ухудшение транспорта в желчь многих органических анионов, не относящихся к желчным кислотам, которое обусловлено дефектом АТФ-зависимой транспортной системы канальцев. В крови больных содержится 30-150 мг/л в основном конъюгированного билирубина, причем больше диконъюгированного, чем моноконъюгированного. У больных нарушена экскреция копропорфирина - экскретируется преимущественно копропорфирин I (в норме в моче содержится копропорфирин III и небольшое количество копропорфирина I). При данном синдроме нарушается экскреция многих метаболитов, в том числе конъюгированного билирубина, его свободной фракции и йодированных красителей, но экскреция желчных кислот остается в норме. Классическим признаком этого синдрома является неудача попыток пероральной или внутривенной холецистографми. При лапароскопии определяется необычный насыщенный черный цвет печени с участками, окрашенными в синий и аспидный цвет. В биоптате в печеночных клетках выявляется накопление коричнево-черного пигмента в виде больших аморфных гранул, связанных с лизосомами. Пигмент образуется в результате нарушения секреции анионных метаболитов тирозина, фенилаланина и триптофана. При заболевании вирусным гепатитом у таких больных происходит временная мобилизация этого пигмента. Синдром Дубина-Джонсона не сопровождается зудом, активность щелочной фосфатазы и уровень желчных кислот в сыворотке крови сохраняются в пределах нормальных значений. Экскреция органических анионов в желчь нарушается, их поглощение печенью не страдает. Содержание копропорфиринов в моче нормальное, но доля изомера типа I увеличивается. Диагностическое значение имеет задержка бром-сульфалеина, при этом после начального снижения концентрации красителя в сыворотке крови происходит повторное ее повышение, так что через 120 мин она превышает концентрацию на 45-й минуте. В основном прогноз при этом заболевании благоприятный. Контрастное вещество, введенное при внутривенной холангиографии, не концентрируется, но при сцинтиграфии экскреция лидофенина (меченное 99тТс производное иминодацетата) свидетельствует об отсутствии изменений печени, желчных протоков и желчного пузыря.

Синдром Ротора (С Р)- идиопатическая семейная доброкачественная гипербилирубинемия с адекватным повышением конъюгированного и неконъюгированного билирубина. Синдром Ротора сходен с синдромом Дубина-Джонсона, однако коричневый пигмент в гепатоцитах отсутствует, и конъю-гированный билирубин крови состоит в большей степени из моноконъюгатов, чем диглюкуроновых конъюгатов. Патогенез заключается в нарушенном захвате неконъюгированного билирубина гепатоцитами, изменении его глюкоронирования и выведении с последующим рефлкжсом билирубина в кровь. Клинически СР проявляется хронической желтухой или субиктерич-ностью кожи и слизистых оболочек. Увеличения печени и селезенки не наблюдается. При электронной микроскопии могут выявляться патологические изменения митохондрий и перокси-сом. В моче повышен общий уровень копропорфиринов, но не увеличена доля копропорфирина I. Желчный пузырь при холецистографии визуализируется, а при бромсульфалеиновой пробе вторичного повышения концентрации красителя не происходит. Причиной задержки бромсульфалеина при этом оказывается, скорее, не нарушение экскреции, свойственное синдрому Дубина-Джонсона, а нарушение поглощения препарата печенью. При исследовании лидофенином печень, желчный пузырь и желчные протоки не визуализируются. Прогноз благоприятный.

Приобретенные нарушения активности глкжоронилтрансфе-разы билирубина могут быть вызваны действием лекарственных средств (например, угнетение фермента левомицетином, пре-гнандиолом и др.) или заболеванием печени (гепатит, цирроз и др.).

При гепатоцеллюлярном заболевании (гепатит, цирроз) нарушаются три основных этапа обмена билирубина - его поглощение печенью, связывание и экскреция. Причем экскреция представляет собой этап, ограничивающий скорость обмена билирубина, и обычно именно он нарушается в большей степени. В результате при этих заболеваниях преобладает гипербилируби-немия, обусловленная главным образом прямым билирубином.

Паренхиматозная желтуха чаще возникает при остром вирусном и токсическом гепатитах, хроническом гепатите, циррозе печени (билиарный цирроз при холестазе, стенозе желчных путей, при недостатке альфа-1-антитрипсина, муковисцидозе, болезни Вильсона-Коновалова, при галактоземии и непереносимости фруктозы), реже - при вторичных гепатитах, развивающихся при различных инфекционных заболеваниях (инфекционном мононуклеозе, инфекции Коксаки, лептоспирозе), бактериальных заболеваниях (сепсисе, тифе, бруцеллезе и др.).

При повреждении печеночных клеток возникает сообщение между желчными путями, кровеносными и лимфатическими сосудами, через которое желчь поступает в кровь и частично в желчевыводящие пути. Отек перипортального пространства также может способствовать обратному всасыванию желчи из желчных ходов в кровь. Набухшие печеночные клетки сдавливают желчные протоки, создавая механическое затруднение оттоку желчи. Нарушаются метаболизм и функции печеночных клеток. Билирубинемия обусловлена преимущественно конъюгированным билирубином. В то же время в крови повышается уровень свободного билирубина, что связано со снижением таких функций гепатоцита, как захват, внутриклеточный транспорт свободного билирубина и его связывание в глюкурониды. Попадание в кровь вместе с желчью желчных кислот обусловливает развитие холемического синдрома. Уменьшение поступления желчи в кишечник (гипохолия, ахолия) ведет к понижению образования метаболитов билирубина и их выделения с мочой и калом (следы стеркобилина), а также появлению симптомов ахоличес-кого синдрома. Насыщенный желтый цвет мочи обусловлен повышенным содержанием в ней конъюгированного билирубина (билирубинурия) и уробилина, который недостаточно разрушается в печени после поступления в нее благодаря печеночно-кишечному кругообороту, попадает в общий кровоток и выводится почками (уробилинурия). Желтушность обычно имеет лимонный или красноватый оттенок. Печень увеличена. Функциональные пробы печени патологические, повышена активность печеночных ферментов.

Желтуха наблюдается при нарушении оттока желчи (обтурационная или механическая) из-за атрезии желчных путей, обту-рации их камнем, сдавления желчных путей опухолевым процессом, увеличенными лимфатическими узлами или сгущением желчи. Механическое препятствие оттоку желчи приводит к застою (внепеченочный вторичный холестаз) и повышению давления желчи выше 2,7 кПа (270 мм вод. ст.), расширению и разрыву желчных капилляров и поступлению желчи прямо в кровь или через лимфатические пути. Желтуха нарастает постепенно (за счет конъюгированного билирубина), иногда она бывает перемежающейся. В крови увеличивается содержание холестерина, желчных кислот, щелочной фосфатазы. Стул ахоличный (или частично), так как при ахолии не образуется стеркобилин, который исчезает и из мочи, выявляются билирубинурия (темная окраска мочи - цвета пива) и наличие желчных кислот в моче. Желтушность кожных покровов имеет зеленоватый или серо-зеленоватый оттенок. Обычно наблюдается кожный зуд. Холемичес-кий синдром характеризуется брадикардией и снижением артериального давления, токсическое действие желчных кислот на центральную нервную систему проявляется в виде повышенной утомляемости, нарушения сна, головной боли и др. При этом наблюдается расстройство кишечного пищеварения, что проявляется стеатореей, нарушением всасывания жирорастворимых витаминов (ретинола, токоферола, филлохинона) и развитием авитаминозов. Дефицит витамина Е приводит к прогрессирующей мозжечково-спинальной дегенерации (синдром Пермуттера). Отсутствие желчных кислот приводит к нарушению моторики кишечника, усилению гнилостных и бродильных процессов в кишечнике из-за снижения бактерицидных свойств желчи.

Чаще всего встречается у новорожденных атрези я желчных путей. Характерны медленное нарастание уровня конъюгированного и неконъюгированного билирубина и постепенное обесцвечивание стула, увеличенная, плотная печень, быстрое повышение уровня щелочной фосфатазы, в то время как альфа-фетопротеин (в противоположность гепатитам новорожденных) не определяется (реакция Оухтерлони). Типичны повышение концентрации холестерина в крови и нормальный или сниженный уровень сывороточного железа (в противоположность паренхиматозной желтухе).

Семейный доброкачественный возвратный холе с та з - синдром Аагенееа-Саммерскилла- Тигструппа (холестаз норвежский) - холестаз с лимфедемами. В патогенезе его имеет значение гипоплазия лимфатических сосудов печени и других органов. Клинически заболевание проявляется признаками холестаза уже в неонатальном периоде. Затем холестаз самостоятельно уменьшается, рецидивирует у взрослых. Типичны гепатомегалия и нарушение функций печени, дефицит жирорастворимых витаминов. Медленно развиваются лимфатические отеки. Дифференциальный диагноз синдрома Аагенеса проводится со всеми синдромами холестаза и врожденных лимфатических отеков (синдромы Вевера-Смита, Милроя).

Злокачественный семейный холестаз (болезнь Бойлера + синдром Клеитон-Юберга) проявляется на первом году жизни желтухой, которая самостоятельно разрешается через несколько недель или месяцев. Затем интенсивность желтухи нарастает, присоединяется сильный зуд. Печень и селезенка существенно увеличиваются. Присоединяется геморрагический синдром из-за поражения паренхимы печени. Эхографически печень выглядит плотной (напоминает цир-ротическую), в просвете желчного пузыря наблюдается густой застой. Прогноз заболевания неблагоприятный.

Холестатический синдром может наблюдаться у детей при холангиохолитах, когда к признакам нарушения оттока желчи присоединяются симптомы бактериальной инфекции (лихорадка, лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы, повышенная СОЭ). У детей раннего возраста холангиохолит может быть осложнением тяжелых энтеритов, оперативных вмешательств на кишечнике, механических препятствий оттоку желчи (камни, стриктуры, глистная инвазия и др.).

При внутриклеточном холестазе (синдромы Ротора, Дубина-Джонсона, острая алкогольная дистрофия печени, циррозы, тяжелые формы общих инфекционных заболеваний) в отличие от внепеченочного отсутствуют боли в области печени; холангит, расширение желчных ходов, увеличение органа незначительные. Капиллярный и прекапиллярный холес-

таз свойствен болезни Ходжкина, дуктулярный холестаз - синдрому Алажиль, злокачественному рецидивирующему холестазу, желтухе наркоманов. Дуктулярный, интралобулярный холестаз с вовлечением в процесс септальных желчных ходов типичен для синдрома Кароли, атрезии внутрипеченочных желчных ходов и первичного билиарного цирроза. Септальные внутрипе-ченочные желчные ходы и ходы большого диаметра поражаются при склерозирующем холангите, холангиокарциноме. Следует иметь в виду, что внепеченочный холестаз может развиться при пневмонии, лептоспирозах, сальмонеллезах, коли-инфекции мочевыводящих путей, при этом имеет место сочетание хо-лестаза с выраженной токсической зернистостью нейтрофилов. При лекарственной холестатической желтухе характерны зуд, эозинофилия и биохимические признаки холестаза, гистологически печень необильно инфильтрирована эозинофилами и мононуклеарами.

Диагностический алгоритм при желтухах. При выявлении клинико-лабораторных признаков желтухи необходимо решить три основные задачи:

1) определить тип гипер-билирубинемии - конъюгированная или неконъюгированная;
2) при неконъюгированной гипербилирубинемии определить этиологию заболевания;
3) при конъюгированной гипербилирубинемии решить, с чем она связана - с холестазом или печеночно-клеточной патологией.

В решении этих задач помогают:

данные анамнеза - наследственная отягощенность, гемотрансфузии, контакт с инфекционными больными, гепатотропными ядами, прием лекарств, зуд кожи, боли в животе и др.; объективное обследование - позволяет в большинстве случаев разграничить эти желтухи.

Во всех случаях холестаз (за исключением внутриклеточного) характеризуется зудом, повышением содержания в крови прямого билирубина, холестерина, щелочной фосфатазы.

Активность ферментов сыворотки крови может указывать на нарушение целостности цитоплазматической мембраны гепато-цитов (повышение активности АсАТ, АлАТ, фруктозомоно- и фруктозобифосфат-альдолазы и др.) и их митохондрий (повышение активности глутаматдегидрогеназы, урокиназы) или повреждение лизосом (рибонуклеазы, лейцинаминопептидазы, катепсинов), а также свидетельствовать о дефекте секреторной (понижение активности холинэстеразы) или экскреторной (повышение активности щелочной фосфатазы) функции печени. Степень повышения активности митохондриальных и лизосо-мальных энзимов коррелирует с тяжестью поражения печени. При анализе результатов лабораторного, исследования необходимо иметь в виду, что для обтурационной желтухи характерно увеличение содержания щелочной фосфатазы более чем в 3 раза, а гипертрансфераземия не превышает норму более чем в 5 раз.

Диагностика вирусного гепатита в значительной мере основывается на результатах серологических исследований и обнаружении маркеров гепатитов А, В, С, D, Е и др. в специализированных лабораториях. Серологическими маркерами вирусов гепатита являются: HAV - HAV Ab IgG, HAV AB IgM, HAV РНК; HBV - HBsAg, HBsAb, HBeAg, HBeAb, HBcAb IgM, HBcAb IgG, HBV ДНК; HCV - HCV Ab IgG, HCV IgM, HCV РНК; HDV - HDV Ab IgG, HDV Ab IgM, HDV РНК; HEV - HEV Ab IgG, HEV Ab IgM, HEV РНК. Кроме вирусных гепатитов А, В, С, D, Е возможны гепатиты, вызванные цитомегаловирусами, вирусами герпеса, Кулихорадки и желтой лихорадки, Коксаки, кори, Эпстайна-Барра. Иногда желтуха наблюдается при обострении хронического гепатита.

При желтухах с синдромом холестаза состояние желчевыво-дящих путей уточняется при ультрасонографии. Наряду с оценкой состояния внутри- и внепеченочных желчных протоков можно диагностировать диффузную патологию и очаговые дефекты в печени (абсцесс, киста, опухоль), холелитиаз, асцит (не менее 100 мл), расширение портальной вены, патологию поджелудочной железы и др. Однако при ранней или частичной обструкции общего желчного протока у части больных расширение его отсутствует, что не позволяет установить причину желтухи. Исследование затруднено при циррозе печени, склерозирующем холангите, асците, ожирении и метеоризме.

Компьютерная томография информативна для диагностики холестаза и более информативна в оценке состояния паренхимы печени, а также при наличии асцита, метеоризма, чем уль-трасонография. Чрескожная пункционная биопсия печени позволяет диагностировать острые и хронические гепатиты, гепатозы, циррозы печени, первичную или метастатическую опухоль. Еще большую диагностическую ценность биопсия имеет при использовании лапароскопии с помощью волокнистой оптики, при которой дополнительно визуально оценивается состояние желчного пузыря, печени и печеночной капсулы, селезенки, брыжейки и др. При необходимости используются внутривенная холангиография, транспеченочная холангиография, радионуклидная динамическая гепатохолецистосцинтиграфия.

СИНДРОМЫ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ

Симптомокомплекс воспаления печеночной ткани представляет собой сочетание морфологических, физиологических и метаболических изменений, возникающих в организме в ответ на действие различных повреждающих печень факторов: биологических (вирусов, бактерий, грибов, иммунных комплексов и др.), токсических, физических и др. Он включает ряд синдромов: ци-толитический, мезенхимально-воспалительный, холестатический, гепатопривный.

Цитолитический синдром возникает вследствие нарушений структуры клеток печени. Эти нарушения иногда ограничиваются только клеточными мембранами, но чаще распространяются на цитоплазму и охватывают отдельные клетки в целом. Цитолиз - один из основных показателей активности патологического процесса в печени. Цитолитический синдром характеризуется повышением в плазме крови уровня АсАТ, АлАТ, ГЛДГ, 5-й фракции лактатдегидрогеназы (ЛДГ5), а также фер-ритина, сывороточного железа. Соотношение АсАТ/АлАТ (коэффициент Де РитисаЗ отражает степень тяжести поражения печени (в норме 1,3-1,4). Повышение коэффициента Де Ритиса более 1,4 (преимущественно за счет АсАТ) наблюдается при тяжелых поражениях печени с разрушением большей части печеночной клетки (хронический активный гепатит с высокой степенью активности, цирроз печени, опухоль). При острых процессах, разрушающих мембрану клетки и не затрагивающих глубинные структуры печеночной клетки, коэффициент Де Ритиса меньше 1,2. Морфологически для этого синдрома характерны ацидофильная и гидропическая дистрофия, некроз гепатоцитов с повреждением клеточных мембран и повышением их проницаемости.

Синдром печено чно-клеточно и недостаточности характеризуется лихорадкой, снижением массы тела, желтухой, геморрагическим диатезом, внепеченочными знаками: "печеночный язык", "печеночные ладони", "сосудистые звездочки", изменение ногтей, оволосения, гинекомастия и др. В крови наблюдаются снижение уровня альбуминов, холестерина, концентрации компонентов свертывающей и антисвертыва-ющей системы крови (протромбин, факторы V, VII, фибриноген и др.), повышение уровня билирубина, трансаминаз (АсАТ, АлАТ), печеночно-специфических ферментов (фруктозо-1-фос-фатальдолазы, сорбитдегидрогеназы, орнитинкарбамилтранс-феразы и др.), признаки нарушения других функций печени.

Показано, что при легких острых и хронических заболеваниях печени выраженных изменений уровня холестерина нет. В то же время при среднетяжелых и особенно тяжелых поражениях печени наблюдается отчетливое снижение уровня холестерина, что является тревожным сигналом, свидетельствующим о возможности развития печеночно-клеточной недостаточности.

Морфологически для этого синдрома характерны дистрофические изменения гепатоцитов, значительное уменьшение функциональной паренхимы печени вследствие изменений последней.

Мезенхимальн о-в оспалительный синдром свидетельствует об активности патологического процесса в печени. Клинически характеризуется лихорадкой, артралгиями, лимфаденопатией, спленомегалией, васкулитами (кожа, легкие). К индикаторам этого синдрома следует отнести уровень гамма-глобулинов сыворотки крови, концентрации сывороточных иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG, повышение показателей осадочных проб (повышение показателей тимоловой пробы), увеличение СОЭ, появление в крови продуктов деградации соединительной ткани (серомукоид, гексозы, С-реактивный белок и др.). Повышение концентрации IgM характерно для первичного билиарного цирроза, IgG - для активного хронического гепатита, IgA - для алкогольного поражения печени.

Для мезенхимально-воспалительного синдрома характерны также изменения в клеточных и гуморальных иммунных реакциях: появление LE-клеток, антител к субклеточным фракциям гепатоцита (ДНК, печеночному липопротеиду), антимитохонд-риальных и антиядерных антител, антител к гладкой мускулатуре, изменение количества и функциональной активности Т- и В-лимфоцитов и их субпопуляций.

Морфологически данный синдром характеризуется активацией и пролиферацией лимфоидных и ретикулогистиоцитарных клеток, внутрипеченочной миграцией лейкоцитов, усилением фиброгенеза, формированием активных септ с некрозами вокруг них, васкулитами.

Холестатический синдром характеризуется либо первичным (дисрегуляция собственно желчьсекретирующих механизмов гепатоцитов), либо вторичным нарушением секреции желчи. Вторичное нарушение секреции желчи развивается в случаях желчной гипертензии, которая в свою очередь связана с препятствием нормальному току желчи в желчевыводящих путях. Клинические проявления: упорный кожный зуд, желтуха, пигментация кожи, ксантелазмы, потемнение мочи, посветление кала.

К индикаторам холестаза относятся следующие тесты сыворотки крови: повышение уровня конъюгированного билирубина, желчных кислот (дезоксихолевой и холевой), холестерина, р-липопротеидов, щелочной фосфатазы, гаммаглутаматгранс-пептидазы и др.

При холестазе в моче появляются желчные пигменты (билирубин), стеркобилин снижается или исчезает в кале.

При внутрипеченочном холестазе выявляется накопление желчи в желчных ходах, а при внепеченочном - расширение междольковых желчных протоков, изменение их эпителия с накоплением в дальнейшем компонентов желчи в гепатоцитах и во всей билиарной системе.

Внутриклеточный холестаз проявляется ультраструктурными изменениями гепатоцита и гиперплазией гладкой цитоплаз-матической сети, изменением билиарного полюса гепатоцита, накоплением компонентов желчи в гепатоците.

Синдром портокава/гьного шунтирования печени, синдром "отключенной" печени. Индикаторы шунтирования печени - вещества, которые в норме поступают главным образом из кишечника в систему воротной вены и печень. В патологических условиях, минуя печень (при развитии венозных коллатералей), эти вещества поступают в систему общего кровотока. Концентрация этих веществ, следовательно, в сыворотке крови резко повышается при портокавальном шунтировании, что свидетельствует в пользу синдрома "отключенной" печени. Тесты этого синдрома следующие: аммиак сыворотки крови (в норме 28,6-85,8 мкмоль/л), общие фенолы сыворотки крови (в норме 5-8 мг/л), жирные кислоты с короткой цепью (в норме 8,7 + 3,9 мг%), аминокислоты: тирозин (в норме 44-72 мкмоль/л), фенилаланин (в норме 37-88 мкмоль/л), триптофан (в норме 25-73 мкмоль/л), метирнин (в норме 6-40 мкмоль/л).

Острая печеночная недостаточность. Определяется как острое и прогрессирующее ухудшение функции печени, развивается у детей преимущественно при злокачественных формах вирусного гепатита В, С, D или других диффузных поражениях печени, острых отравлениях, как осложнение предшествующих врожденных заболеваний, анатомических или метаболических нарушений. У детей раннего возраста она чаще развивается при вирусном гепатите (В, С, D), отравлениях гепатотропными ядами (грибами - бледной поганкой, строчками, мухоморами и др.).

Острая печеночная недостаточность развивается при 75-80% поражении паренхимы. Выделяются 4 вида острой печеночной недостаточности:

1) острая гепатоцеллюлярная недостаточность, в основе которой лежит нарушение функции гепатоцита;
2) острая гепатобилиарная недостаточность вследствие нарушения дренажной функции билиарной системы;
3) острая "шунтовая" недостаточность вследствие портальной гипертензии;
4) острая ретикулоэндотелиальная недостаточность, возникающая при лучевой болезни.

На развитие клинического синдрома острой печеночной недостаточности указывает атипичное течение гепатита: стойкая потеря аппетита, нарастающая желтуха, падение протромбино-вого индекса, снижение уровней альбумина и фибриногена в сыворотке, изменения поведения ребенка в виде адинамии, апатии, сонливости, реже - возбуждения, беспокойства. Изо рта, от пота и мочи ощущается сладковатый запах -"печеночный". Размеры печени начинают уменьшаться. Энцефалопатия может развиться через несколько дней после начала заболевания. Этиологическим фактором возникновения печеночной энцефалопатии и комы являются ряд токсинов - аммиак, меркаптаны, жирные и ароматические кислоты.

Выделяются 4 стадии печеночной комы:

1-я - изменение эмоциональной реакции (эйфория);
2-я - спутанное сознание и дезориентация, сохраняется реакция на простые команды;
3-я - ступорозное состояние, сохраняется реакция на болевые раздражители;
4-я - коматозное состояние, поза декортикации, отсутствует реакция на болевые раздражители; возможно развитие отека мозга, механизм последнего до конца не выяснен и, возможно, обусловлен нарушением гематоэнцефалического барьера.

Острая печеночная недостаточность также характеризуется подъемом уровня аминотрансфераз (АсАТ и АлАТ) в 100 и более раз по сравнению с исходным. Уровень протромбина падает в 3 раза, фракции как прямого, так и непрямого билирубина повышаются, а уровень альбумина сыворотки понижается. Содержание азота в крови может понижаться, если печень не способна синтезировать мочевину. У больных, находящихся в коматозном состоянии, отмечается повышение уровня аммиака в сыворотке крови. При биопсии печени выявляется некроз гепа-тоцитов без признаков регенерации.

Хроническая печеночная недостаточность развивается постепенно и является чаще терминальным исходом хронических заболеваний печени (хронический гепатит В, D, С и др.).

Гепатомегалия. Печень у новорожденных и детей первого года жизни выступает из подреберья на 1-2 см. Физиологической нормой считается расположение печени на 1 см ниже реберной дуги у детей дошкольного возраста. Гепатомегалия - увеличение печени - наиболее частый симптом болезней печени. Как проявление висцероптоза у лиц астенического телосложения, при ряде заболеваний (в том числе при рахите, миопатиях и др.) край печени может выступать на 1-3 см книзу от реберной дуги у детей различного возраста. В связи с этим для уточнения генеза такого "увеличения" необходимо определять размеры печени по Курлову. Патологическое увеличение печени может быть обусловлено различными причинами.

Размеры печени по Курлову в зависимости от возраста

Наиболее частые причины гепатомегалии у детей

Диагностика гепатомегалии у детей

Увеличение печени инфекционного происхождения может быть при острых и хронических диффузных заболеваниях печени (вирусном гепатите А, В, С, D ), инфекционном мононуклео-зе, сепсисе, дифтерии, скарлатине, генерализованном туберкулезе, при брюшном, сыпном, возвратном тифе, бруцеллезе, врожденном сифилисе, малярии, паразитарных заболеваниях (эхинококкозе, лямблиозе, амебиазе, токсоплазмозе). Заболевания сердца и легких (миокардит, врожденные пороки сердца, пневмонии и др.) у детей в результате развития правожелудоч-ковой недостаточности ведут к значительному увеличению печени ("сердечная печень"). Необходимо иметь в виду препятствия току крови при констриктивном перикардите и тромбозе печеночных вен (синдром Бадда-Киари). Гепатомегалия - постоянный симптом при болезнях крови (лейкозе, неходжкинских лимфомах, лимфогранулематозе, гистиоцитозе X, гемолитических анемиях, синдроме Якша-Гайема), при первичных ее опухолях (злокачественной гепатоме - гепатоцеллюлярном раке с высоким содержанием альфа-фетопротеина в крови, кавернозной гемангиоме, саркоме, кисте печени, эхинококковых кистах) или метастазах опухолей (нейробластома, лимфогранулематоз и лейкоз, аденокарциномы и др.) Причиной гепатомегалии могут быть болезни накопления: липидозы (синдромы Сайпа-Лоуренса, Биглера-Хсиа, Фарбера, болезнь острова Танжье), церебрози-дозы (болезни Ниманна-Пика, Гоше), гликогенозы (болезни Гирке, Помпе и др.), болезни обмена веществ (тирозиноз, гомоцистинурия, галактоземия, мукополисахаридозы, болезнь Вильсона-Коновалова, недостаточность альфа-1-антитрипсина, гемохроматоз, амилоидоз, непереносимость фруктозы и др.). Хронические нарушения питания (дефицит белков при обильном употреблении жиров и углеводов), квашиоркор, сахарный диабет, синдром Мориака сопровождаются увеличением печени.

Увеличение печени могут симулировать поддиафрагмальный абсцесс, эмфизема легких (низкое положение печени), диафрагмальная грыжа, пневмоперитонеум. Гепатомегалия наблюдается при холестазе и воспалении желчных путей (закупорка камнем, опухолью, паразитом, атрезии желчных путей, холангит и др.).

Главная страница