ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ

Генные болезни чаще всего проявляются наследственными дефектами обмена веществ - ферментопатиями.

Выделяются мутации структурных и функциональных генов. Мутации структурных генов подразделяются на:

1) сдвиг рамки считывания - вставка (инсерция) или выпадение (делеция) одной или нескольких пар нуклеотидов; в зависимости от места вставки или выпадения изменяется меньшее или большее число кодонов;
2) транзицию - замену одного пуринового основания на другое пуриновое или пиримидинового на другое пиримиди-новое; при этом изменяется тот кодон, в котором произошла замена;
3) трансверсию - замену пуриновых оснований на пи-римидиновые или пиримидиновых - на пуриновые; изменяется тот кодон, в котором произошла замена. Мутации структурных генов приводят к мисценс-мутациям - изменению смысла кодонов и образованию других белков - или к нонсенс-мутациям - образованию кодонов-терминаторов (УАА, УАГ, УГА), которые определяют окончание считывания информации. При мутациях структурных генов синтезируются аномальные продукты (ферменты).

Мутации функциональных генов заключаются в изменении нетранскрибируемой части молекулы ДНК, что вызывает нарушение регуляции работы структурных генов. Это может приводить к снижению или повышению скорости синтеза соответствующего белка в разной степени.

Таким образом, при генных болезнях наблюдаются два вида изменения белковых продуктов. Первая группа болезней связана с качественными изменениями белковых молекул, то есть с наличием у больных аномальных белков (например, аномальные гемоглобины), обусловленными мутациями структурных генов. Другая группа заболеваний характеризуется количественными изменениями содержания нормального белка в клетке (повышенное, пониженное), что вызвано чаще всего мутациями функциональных генов.

Одна и та же генная болезнь может быть обусловлена разными мутациями. Например, в гене муковисцидоза описано свыше 200 таких мутаций, в гене фенилкетонурии - 30. В некоторых случаях мутации в разных частях одного гена могут приводить к различным болезням (например, мутации RET-онкогена).

Генные болезни наследуются по законам Менделя в том случае, когда речь идет о полных формах, обусловленных гамети-ческими мутациями. Это могут быть новые или унаследованные от предыдущих поколений мутации. В этих случаях патологические гены присутствуют во всех клетках организма. Однако генные мутации могут возникнуть в одной из клеток на разных стадиях дробления зиготы, и тогда организм будет мозаичен по данному гену. В одних клетках у него будет функционировать нормальная аллель, а в других - мутантная. Если эта мутация доминантная, то она проявится фенотипически в соответствующих клетках и может привести к развитию болезни (вероятно, менее тяжелой формы, чем у полных мутантов). Проблема мозаичных форм генных болезней и в генетическом, и в клиническом плане исследована недостаточно.

Первичные эффекты мутантных генов могут проявляться в 4 вариантах:

1) отсутствие синтеза полипептида,
2) синтез аномального полипептида,
3) количественно недостаточный синтез полипептида,
4) количественно избыточный синтез полипептида. На основе первичного эффекта развертывается весь сложный патогенез генной болезни, проявляющийся определенной клинической картиной.

Патологические мутации могут реализовываться в разные периоды онтогенеза. Большая часть их проявляется внутриутробно (до 25% всей наследственной патологии) и в допубертатном возрасте (45%). Около 25% патологических мутаций проявляются в пубертатном и юношеском возрасте, и лишь 10% моногенных болезней развиваются в возрасте старше 20 лет.

Вещества, накапливающиеся в результате отсутствия или снижения активности ферментов, либо сами оказывают токсическое действие, либо включаются в цепи вторичных обменных процессов, в результате которых образуются токсические продукты. Общая частота генных болезней в популяциях людей составляет 2-4%.

Генные болезни классифицируются: согласно типам наследования (аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные и т.д.); в зависимости от системы или органа, наиболее вовлеченного в патологический процесс (нервные, глазные, кожные, эндокринные и др.); по характеру метаболического дефекта (болезни, связанные с нарушением аминокислотного, углеводного, липидного, минерального обменов, обмена нуклеиновых кислот и др.).

Самостоятельную группу составляют наследственно обусловленные заболевания, возникающие при несовместимости матери и плода по антигенам групп крови. В этом случае наблюдается гемолитическая болезнь новорожденных.

Типичным примером антигенной несовместимости матери и плода является несовместимость по резус-фактору. Наследование резус-фактора обусловлено тремя парами тесно сцепленных генов, расположенных в коротком плече 1-й хромосомы (1р36.2-р34), - С, D, К, имитирующих моногенное наследование. Резус-положительный фактор (Rh+) обусловлен доминантными генами (таких людей среди европейцев 85%), а резус-отрицательный (Rh") - рецессивными (15%). При браке женщины, имеющей резус-отрицательную группу крови, с мужчиной резус-положительной группы крови либо все дети (если мужчина гомозиготен), либо 50% (если мужчина гетерозиготен) будут с резус-положительной группой крови. Для организма матери белки, детерминирующие резус-положительную группу крови, являются генетически чужеродными, и в ответ на парентеральное их попадание у нее вырабатываются антитела. Так как эритроциты плода чаще всего поступают в организм матери в последние недели беременности или при родах, то первая беременность обычно заканчивается благополучно. При повторной беременности сенсибилизированный материнский организм вырабатывает антитела, проникающие через плаценту в кровь плода и разрушающие резус-положительные эритроциты. У таких детей наблюдается гемолитическая болезнь новорожденных, для лечения которой производят обменное переливание крови. С каждой новой беременностью резус-положительным плодом количество антител нарастает, в результате чего гемолитическая болезнь может развиваться в ранние сроки беременностей индуцировать гибель эмбриона или плода. Отсюда понятно, что девочкам и женщинам, имеющим резус-отрицательную группу

крови, ни в коем случае нельзя переливать резус-положительную кровь, так как это может повлечь за собой бесплодие. Несовместимость матери и плода возможна и по АВО-системе групп крови.

НАРУШЕНИЯ АМИНОКИСЛОТНОГО ОБМЕНА

В норме аминокислота фенилаланин (ФА) с помощью фермента фенилаланингидроксилазы превращается в аминокислоту тирозин, которая в свою очередь под действием фермента тирозиназы может превращаться в пигмент меланин. При нарушении активности этих ферментов развиваются наследственные заболевания человека фенилкетонурия и альбинизм.

Фенилкетонурия (ФКУ) встречается в различных популяциях людей с частотой 1:6000-1:10 000, в Беларуси - 1:6000. Она наследуется по аутосомно-рецессивному типу; больные - рецессивные гомозиготы (аа). Мутантный ген, который отвечает за синтез фермента фенилаланингидроксилазы, картирован (12q22-q24), идентифицирован и секвенирован (определена последовательность нуклеотидов).

Фенилаланин принадлежит к числу незаменимых аминокислот. Только часть ФА используется для синтеза белков; основное количество этой аминокислоты окисляется до тирозина. Если фермент фенилаланингидроксилаза не активен, то ФА не превращается в тирозин, а накапливается в сыворотке крови в больших количествах в виде фенилпировиноградной кислоты (ФПВК), которая выделяется с мочой и потом, вследствие чего от больных исходит "мышиный" запах. Высокая концентрация ФПВК приводит к нарушению формирования миелиновой оболочки вокруг аксонов в ЦНС. Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но в первые же недели жизни у них развиваются клинические проявления заболевания. ФПВК является нейро-тропным ядом, в результате чего повышаются возбудимость, тонус мышц, развиваются гиперрефлексия, тремор, судорожные эпилептиформные припадки. Позже присоединяются нарушения высшей нервной деятельности, умственная отсталость, микроцефалия. У больных наблюдается слабая пигментация из-за нарушения синтеза меланина.

Выделяются три формы этого заболевания. Фенилкетонурия I имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, вызывается мутациями гена РАН, локализованного на длинном плече 12-й хромосомы (12q24.1).

Фенилкетонурия //также наследуется по аутосомно-рецессивному типу, генный дефект локализуется в коротком плече 4-й хромосомы, участке 4р15.3. Частота заболевания составляет 1:100 000. Вследствие недостаточности дигидроптеридин-редуктазы нарушается восстановление активной формы тетра-гидробиоптерина, участвующего в качестве кофактора в гидроксилировании фенилаланина, тирозина и триптофана, что приводит к накоплению метаболитов, нарушению образования предшественников нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового ряда. В патогенезе заболевания имеет значение также снижение уровня фолатов в сыворотке крови, эритроцитах, спинномозговой жидкости.

Фенилкетонурия III наследуется по аутосомно-рецессивному типу и связана с недостаточностью 6-пирувоил-тетрагидроптерина синтазы, которая участвует в синтезе тетра-гидробиоптерина из дигидронеоптерина трифосфата. Частота заболевания составляет 1:30 000. Главную роль в генезе заболевания играет дефицит тетрагидробиоптерина.

Диагностика заболевания осуществляется биохимическими методами: ещё до развития клинической картины в моче определяется ФПВК, в крови - высокое содержание фенилаланина. В родильных домах обязательно проводится скрининг-тест на фенилкетонурию.

Альбинизм встречается в разных популяциях с разной частотой - от 1:5000 до 1:25 000. Наиболее распространенная его форма - глазо-кожный тирозиназонегативный альбинизм - наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Основными клиническими проявлениями альбинизма в любом возрасте являются отсутствие меланина в клетках кожи (молочно-белый ее цвет), очень светлые волосы, светло-серая или светло-голубая радужная оболочка глаз, красный зрачок, повышенная чувствительность к УФ-облучению (вызывает воспалительные заболевания кожи). У больных на коже отсутствуют какие-либо пигментные пятна, снижена острота зрения. Диагностика заболевания не представляет затруднений.

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА УГЛЕВОДОВ.

Галактоземия встречается с частотой примерно 1:100 000. В основе этого заболевания лежит недостаточность фермента га-лактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы (ГФТ), переводящего га-лактозо-1-фосфат в уридиндифосфогалактозу. Генгалактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы локализован в околоцентромерном участке 2-й хромосомы (9р). Различные мутации этого локуса клинически проявляются вариантами галактоземии. С возрастом происходит компенсаторное увеличение активности фермента уридинфосфатгалактозопирофосфорилазы, способствующего метаболизму галактозы побочным путем. Одновременно несколько активизируется и галактозо-1-фосфат-уридилтрансфераза, причем у мальчиков в пубертатном периоде в большей степени, чем у девочек. Доказано влияние тестостерона на возрастание активности обоих ферментов, на чем основан его терапевтический эффект. Описаны случаи галактоземии с не совсем обычной клинической картиной - отсутствием поражения печени. Активность ГФТ у этих больных оказалась нормальной, но была снижена активность галактокиназы (галактоземия И). Патологические изменения были связаны с высокой концентрацией галактозы в крови и тканях. Существует описание галактоземии с дефицитом галактоэпимеразы (галактоземия III).

Галактоза поступает в организм с пищей (лактозой). В результате недостаточности фермента ГФТ происходит накопление галактозы и галактозо-1-фосфата в крови и разных тканях, выделение их с мочой, накопление в хрусталике галактитола (производное галактозы). Позже происходит нарушение обмена глюкозы в печени, почках, головном мозге вследствие угнетения активности фермента фосфоглкжомутазы. В крови снижается содержание глюкозы, а в моче появляются аминокислоты (метио-нин, цистеин и др.).

Заболевание развивается после рождения при вскармливании младенца молоком, с которым поступает лактоза - источник неметаболизируемой галактозы. Основными симптомами заболевания являются: желтуха новорожденных, рвота и понос, приводящие к обезвоживанию организма, постепенное развитие умственной отсталости, увеличение печени и селезенки, общая дистрофия, катаракта. При лабораторном исследовании обнаруживаются галактоза и белок в моче, снижение активности галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы в эритроцитах.

Нелеченные больные погибают в первые месяцы жизни от сопутствующих инфекций или печеночной недостаточности, у выживших развиваются катаракта и умственная отсталость. Раннее лечение диетой (исключение из пищи лактозы) обеспечивает нормальное развитие детей.

Мукополисахаридозы - группа дефектов катаболизма гликоз-аминогликанов (ГАГ) с различным типом наследования (табл. 105). Так, синдромы Гурлер и Моркио наследуются по аутосом-но-рецессивному типу, синдром Хантера - по Х-сцепленному рецессивному типу. Популяционная частота их не установлена. При этом наблюдается повышенная экскреция или внутриклеточное накопление ГАГ вследствие нарушения их расщепления, обусловленного дефектами ферментов - лизосомных гидролаз. Выделяются несколько типов мукополисахаридозов. Наиболее распространен мукополисахаридоз первого типа (синдром Гурлер), обусловленный дефицитом фермента a-L-идуронидазы (локализация гена 22qll), ответственного за катаболизм кислых мукополисахаридов.

Ферментативные дефекты и клинические проявления мукополисахаридозов (МПС)

Дети с синдромом Гурлер рождаются без видимых нарушений. В первые месяцы жизни черты лица становятся грубыми, западает переносица, развиваются помутнение роговицы, тугоподвижность суставов, искривление позвоночника, увеличиваются печень и селезенка. Из-за большого языка рот открыт. На 2-м году жизни выявляются короткая шея, воронкообразная грудная клетка, паховые и пупочные грыжи, увеличение головы, губ, мелкие редкие зубы, ограничение подвижности большинства суставов, прогрессирующая умственная отсталость. Позже поражается сердце, развиваются глухота и слепота. Больные погибают обычно в возрасте до 10 лет. Диагностика основана на лабораторном исследовании активности ферментов и анализе ГАГ мочи.

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ЛИПИДОВ

Гликолипидозы - группа заболеваний, обусловленных нарушением распада гликолипидов (цереброзидов, ганглиозидов). Гликолипидозы в основном наследуются по аутосомно-рецессивно-му типу, за исключением синдрома Фабри, ферментный дефект при котором связан с Х-хромосомой. Гликолипидозы подразделяются на цереброзидозы (болезнь Гоше, болезнь Краббе), суль-фатидозы (метахроматическая лейкодистрофия), церамидолиго-зидозы (церамидлактозидлипоидоз, синдром Фабри), ганглио-зидозы (От2-ганглиозидозы: болезнь Тея-Сакса, болезнь Занд-гоффа-Яцкевича-Пильца, болезнь Бернгеймера-Зайтельбер-га, инфантильный ганглиозидоз ГУ типа; От,-ганглиозидозы: болезнь Нормана-Ландинга, болезнь Дерри).

В основе болезни Гоше лежит утрата активности фермента' глюкоцереброзидазы, приводящая к накоплению в клетках ретикулоэндотелиальной системы глюкоцереброзидов. Выделяются три типа болезни: детский (инфантильный) тип с выраженными расстройствами нервной системы (повышение тонуса мышц, приводящее в поздних стадиях к опистотонусу, клонико-тоническим судорогам, тризму) развивается в возрасте около 6 мес; хронический (тип 1), для которого характерны нарушения со стороны нервной системы; юношеский, или под-острый, тип, по тяжести течения занимает промежуточное положение.

Основными симптомами заболевания являются отставание в физическом развитии, инфантилизм, увеличение печени и селезенки, последняя достигает огромных размеров, занимая почти весь живот. Почти у всех больных отмечаются проявления гиперспленизма в виде анемии, лейкопении, тромбоцитопении. Наблюдаются также склонность к кровотечениям, кожные геморрагические высыпания, обильные маточные кровотечения.

Инфантильный G т2-г а н гл и о з и д о з (болезнь Гея-Сакса). В основе заболевания лежит нарушение обмена ганглиозидов, сопровождающееся повышением их уровня в сером веществе мозга в 100-300 раз. Ганглиозиды накапливаются также в печени, селезенке. При болезни Тея-Сакса определяется дефицит гексозамининидазы А - одной из форм лизосомаль-ного фермента. Тип наследования аутосомно-рецессивный, локализация гена - на 15-й хромосоме (15q22-q25.1). Частота заболевания 1 : 250 000, среди евреев-ашкенази - 1 : 4000.

При рождении и в первые 3-4 мес жизни дети не отличаются от здоровых сверстников. Заболевание развивается медленно, ребенок становится менее активным, теряет приобретенные навыки, утрачивает интерес к игрушкам. Психомоторные нарушения начинают развиваться у детей с 4-6 мес. Дети становятся апатичными, перестают интересоваться окружающим, у них наблюдается мышечная гипотония. К концу 1 -го года жизни развивается слепота, обусловленная атрофией зрительных нервов; интеллект снижается до уровня идиотии. Постепенно развивается полная обездвиженность, наблюдаются судороги, не поддающиеся терапии. Смерть обычно наступает в возрасте 2-4 года.

Сфингомиелиноз (болезнь Ниманна-Пика) - внутриклеточный липидоз, характеризующийся накоплением в клетках ретикулоэндотелия фосфолипида сфингомиелина из-за нарушения активности сфингомиелиназы. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Частота заболевания составляет 1:10 000. Болезнь генетически гетерогенна: выделяются 4 варианта - А, В, С, D. При вариантах А и В отмечается дефицит сфингомиелиназы, при вариантах С и D активность энзима нормальная.

Заболевание встречается только в раннем детском возрасте и характеризуется злокачественным течением. Начало заболевания сопровождается отказом от еды, 'срыгиваниями и рвотой. Затем выявляются задержка психомоторного развития и прогрессирующая гепатоспленомегалия. В дальнейшем развиваются спастический тетрапарез, глухота и слепота. Наблюдается умеренное генерализованное увеличение лимфатических узлов. Кожа приобретает коричневый оттенок. На глазном дне обнаруживается вишнево-красное пятно. При варианте болезни А (классическая форма) имеются тяжелые поражения нервной системы, которые сочетаются с выраженной гепатоспленомегалией. Вариант В отличается более поздними сроками манифестации (2- 6 лет), отсутствием неврологической симптоматики и хроническим течением. Чрезвычайной вариабельностью начала характеризуется вариант болезни С, при котором у 40% больных отмечается пролонгированная желтуха, исчезающая к 2-4 мес жизни, типична гепатоспленомегалия. Вариант D по клинической картине сходен с вариантом С, у больных часто наблюдаются миоклонические судороги.

Гиперлипопротеинемии обусловлены нарушениями обмена липидов плазмы крови вследствие дефектов ферментов или клеточных рецепторов. Липиды плазмы крови представляют собой большую группу соединений, в основном жирных кислот, три-глицеридов и холестерина. Повышенное содержание липидов в плазме крови может быть мультифакториальным или моноген-но обусловленным дефектом. Частота гетерозигот моногенно обусловленных Гиперлипопротеинемии в различных популяциях составляет от 1:100 до 1:500 (в большинстве европейских стран).

Первичные гиперлипидемии - гетерогенная группа наследуемых заболеваний. Описано пять отдельных подтипов гиперлипидемии (I, II, III, IV и V).

Семейная гиперхолестеринемия - наиболее распространенная форма наследуемой гиперлипидемии детского возраста, частота встречаемости 1:500. При ней выявляется повышение общего холестерина и холестерина ЛНП при нормальном содержании триглицеридов. При гетерозиготном состоянии уровень общего холестерина более 8 ммоль/л, при гомозиготном - до 18-20 ммоль/л (риск развития ишемической болезни сердца (инфаркт миокарда) соответственно в возрасте 30- 40 лет и в первом десятилетии жизни).

Комбинированная семейная гиперлипиде-мия - повышение уровней холестерина и триглицеридов. Встречается чаще, чем предыдущий вариант. Во взрослом возрасте рано возникает атеросклероз коронарных и периферических сосудов.

Семейная гиперлипидемия I типа характеризуется увеличением количества хиломикронов и триглицеридов, низким уровнем ос- и р-липопротеидов, снижением постгепариновой липолитической активности плазмы. Клинически заболевание характеризуется болями в животе, гепатосплено-мегалией, ксантомами.

Семейная гиперлипидемия II типа обусловлена повышением в плазме крови уровней р-липопротеидов, холестерина, фосфолипидов при нормальном содержании триглицеридов. Тип IIA обусловлен дефектом гена рецепторов ЛНП, возможна также модификация аполипопротеина В-100 и апопротеина ЛОНП, у больных резко увеличено содержание ЛНП. Тип ИВ характеризуется увеличением содержания ЛНП и триглицеридов. При гомозиготном состоянии наблюдается раннее развитие атеросклероза с тяжелым поражением коронарных сосудов, при гетерозиготном - умеренное изменение липидов и развитие атеросклероза в возрасте 30-40 лет.

Семейная гиперлипидемия III типа характеризуется повышенным содержанием в крови ЛНП, р-липопротеидов, пре-р-липопротеидов, холестерина, фосфолипидов и триглицеридов. Гипертриглицеридемия наблюдается при диете с высоким содержанием углеводов (нарушение толерантности к глюкозе). Клинически рано выявляются ксантомы, атероматоз, выраженная коронарная болезнь.

Семейная гиперлипидемия IV типа обусловлена высоким уровнем ЛОНП, пре-р-липопротеидов и триглицеридов, триглицеридемия наблюдается при повышенном содержании углеводов в диете. Клинически выявляются нарушения толерантности к глюкозе, ишемическая болезнь.

Семейная гиперлипидемия V тип а обусловлена повышенным содержанием хиломикронов, ЛОНП, пре-р-липопротеидов и триглицеридов, несколько увеличен уровень холестерина. Клинически характеризуется приступами болей в животе, гепатоспленомегалией, развитием атеросклероза и ИБС, нарушением толерантности к глюкозе.

Значение гиперлипопротеинемий и их моногенных форм определяется тем, что метаболизм липидов тесно связан с патогенезом атеросклероза и ишемической болезни сердца. Генетической особенностью гиперхолестеринемии с дефектом рецепторов является то, что повышенный уровень холестерина отмечается и у гетерозигот (в 2-3 раза выше нормы) и они подвержены раннему (в 35-45 лет) развитию инфарктов миокарда. Моногенные гиперлипопротеинемий встречаются у небольшой части больных атеросклерозом.

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ПУРИНОВ И ПИРИМИДИНОВ

Синдром Леша-Найхана обусловлен недостаточностью фермента гипоксантинфосфорибозилтрансферазы (ГФРТ), который катализирует присоединение свободных пуриновых оснований (гуанина и гипоксантина) к нуклеотидам. Синдром встречается редко (1:300 000 рождений); тип наследования - Х-сцепленный рецессивный. Локализация гена - Xq26-q27.

При недостаточности фермента ГФРТ конечным продуктом превращения пуриновых оснований является мочевая кислота. В первые месяцы жизни отмечаются задержка развития двигательных навыков, а также экстрапирамидные хореоатетоидные движения, гиперрефлексия, клонус стоп и спастичность конечностей. Болезнь сопровождается олигофренией, склонностью ребенка к самоповреждениям. Высокое содержание мочевой кислоты и ее солей, несмотря на усиленное выделение их с мочой, приводит к формированию камней в мочевыводящих путях, отложению солей мочевой кислоты в суставах.

НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА МЕТАЛЛОВ

Болезнь Вильсона-Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия) обусловлена генной мутацией, в результате которой развивается дефицит фермента, тормозящего синтез белка церулоплазмина. Последний, в свою очередь, обеспечивает транспорт меди в организме. Тип наследования - аутосомно-рецес-сивный. Частота заболевания - 2:100 000 новорожденных.

Соединения меди играют большую роль в обменных процессах. Ионы меди входят в состав многих ферментов митохондрий, участвующих в реакциях окисления. При недостатке церулоплаз-мина повышается концентрация меди в крови и происходит накопление ее в тканях печени и мозга (в подкорковых узлах, прежде всего в чечевицеобразных ядрах) с последующей их дегенерацией. Заболевание чаще проявляется в школьном возрасте. Первыми симптомами могут быть увеличение печени и селезенки, нарушение функций печени, ЦНС, иногда почек, снижение количества эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов в крови. Поражение печени сопровождается желтухой, рвотой, диспепсией, постепенно развивается цирроз. При брюшной форме болезнь протекает по типу подострой дистрофии печени и больной умирает в состоянии печеночной комы до возникновения неврологических расстройств. Поражение ЦНС проявляется снижением интеллекта, изменением поведения (эйфория, плаксивость). Появляются дрожание рук, нарастает тонус мускулатуры, возникают выраженная ригидность, амимия: движения становятся замедленными. Ригидность осложняется контрактурами. Возникают клонические и тонические судороги. Появляются насильственные движения: гиперкинезы типа атетоза, насильственный плач, смех. Типично появление по периферии роговицы зеленовато-желтого или зеленовато-коричневого пигмента (кольцо Кайзера-Флейшера). У детей наблюдаются несколько форм заболевания. Диагностика основана на выявлении сочетанного поражения нервной системы и печени, нарушений психики, насильственного плача и смеха, а также обнаружении кольца Кайзера-Флейшера. Подтверждением диагноза служат повышение концентрации меди в моче до 1000 мкг (при норме до 100 мкг), определение концентрации церулоплазмина в сыворотке крови.

НАРУШЕНИЯ СВЕРТЫВАЮЩЕЙ СИСТЕМЫ КРОВИ.

Гемофилия В обусловлена снижением активности фактора IX свертывания крови. Встречается в 10 раз реже, чем гемофилия А. Тип наследования - Х-сцепленный рецессивный. Ген картирован - Xq27. Клинические проявления заболевания сходны с таковыми при гемофилии А.

ГЕМОГЛОБИНОПАТИИ

Наиболее известной формой аномалии гемоглобина является серповидно-клеточная анемия, при которой в 6-м положении (3-цепи гемоглобина глутаминовая кислота замещена валином (HbS). Эта замена обусловливает пониженную растворимость гемоглобина, и у гомозигот эритроциты приобретают серповидную форму. Гетерозиготные носители HbS в обычных условиях клинически здоровы. У гомозигот с раннего возраста развивается характерная картина хронической гипоксии и анемии, что нередко приводит к смерти. Причина анемии - преждевременный гемолиз и распад эритроцитов, обусловленный низкой растворимостью HbS. HbS плохо связывает и переносит кислород, часто обнаруживается у населения регионов с широким распространением тропической малярии, так как гетерозиготы по HbS невосприимчивы к малярии.

Талассемии обусловлены мутациями глобиновых генов, приводящими к уменьшенному содержанию глобинов или полному их отсутствию. Причиной а-талассемий служат полные делеции гемоглобиновых а-генов. Таких генов четыре, и от количества отсутствующих генов зависит тяжесть заболевания. Они расположены в 16-й хромосоме - 16р13.3. При р-талассемиях имеется дефицит синтеза р-глобина. Генетические дефекты могут быть разнообразны (делеции, точечные мутации и др.). При выраженных талассемиях наблюдается гемолитическая анемия. У гетерозиготных носителей гена р-талассемий выраженные признаки анемии обычно не обнаруживаются.

ДРУГИЕ МОНОГЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ.

Сольтеряющая форма характеризуется полным дефицитом фермента и проявляется нарушением солевого обмена (дефицит минералокортикоидов). В патологический процесс вовлекается ренин-ангиотензинная система. У новорожденного отмечаются срыгивание, рвота, симптомы недостаточности периферического кровообращения, сонливость, потеря массы тела. Обезвоживание вызывает повышенную жажду. При биохимических исследованиях выявляются гиперкапиемия, гипонатриемия, ацидоз.

Проста вирильная форма характеризуется прогрессирующей вирилизацией, ускоренным соматическим развитием, повышенной экскрецией гормонов коры надпочечников. У новорожденных девочек при кариотипе 46,XX отмечается различная степень маскулинизации (от умеренной гипертрофии клитора до полного срастания губно-мошоночных складок с формированием мошонки и пениса). У мальчиков заболевание проявляется на 5-7-м году жизни преждевременным половым развитием.

Синдром Марфана (СМ) - аутосомно-доминантная болезнь, причиной которой является мутация гена белка фибриллина (15q21). Описано более 10 вариантов мутаций в одном гене, что обусловливает крайнюю вариабельность синдрома. Семейные случаи составляют 75% всех наблюдений. Популяционная частота-1:10 000.

При СМ нарушен синтез белка фибриллина и соединительная ткань обладает повышенной растяжимостью. Симптоматика СМ многосистемная и разнообразная. Наиболее специфическими для диагностики СМ являются поражения опорно-двигательного аппарата, вывих хрусталика, пороки развития сердечно-сосудистой системы, эктазия твердой мозговой оболочки. Основные нарушения скелетно-мышечной системы: арахнодак-тилия, высокий рост, длинные конечности, деформация позвоночника (сколиоз, грудной лордоз, гиперкифоз), деформация передней стенки грудной клетки (вдавленная грудь, "куриная" грудь), ненормальная подвижность суставов, плоская стопа, высокое арковидное нёбо, недоразвитие вертлужной впадины, мышечная гипотония. Основные симптомы поражения глазной системы: вывих хрусталика, миопия, отслоение сетчатки, уплощение роговицы, увеличенная длина оси глазного яблока. В сердечно-сосудистой системе обнаруживаются: аортальная регур-гитация, аневризма восходящей части аорты, расслоение аорты, пролапс митрального клапана, кальцификация митрального отверстия, дизритмия. Для заболевания характерны паховые грыжи, спонтанный пневмоторакс, аномалии развития нервной системы.

Диагностические критерии СМ должны строго соблюдаться, так как ряд других врожденных дисплазий соединительной ткани могут быть приняты за СМ. Подтверждается диагноз наличием этого заболевания у родственников 1-й степени родства.

Синдром Элерса-Данлоса (СЭД) - синдром дисплазий соединительной ткани с аутосомно-доминантным типом наследования (при аутосомно-рецессивном типе наследования имеет место недостаточность лизилгидроксилазы, при сцепленном с X-хромосомой типе СЭД - недостаточность лизилоксидазы). По клинике различаются пять форм заболевания, четыре из которых имеют аутосомно-доминантное наследование. Проявляется заболевание гиперэластичностью и ранимостью кожи, ее гиперпигментацией, гипермобильностью суставов, сколиозом, трав-матизацией кожи. Час%о наблюдаются пролапс митрального клапана, генерализованный периодонтит, геморрагический синдром. Возможно нарушение интеллекта. Первая и вторая формы характеризуются развернутой симптоматикой заболевания, при третьей преобладает гипермобильность суставов, при четвертой - рецидивирующие гематомы, при пятой - гиперэластичность кожи.

Нейрофиброматоз (НФ) - тяжелая многосистемная болезнь с аутосомно-доминантным типом наследования. Популяцион-ная частота - 1:3500 новорожденных. Ген картирован - 17ql 1.2 - и секвенирован. Патогенез заболевания неясен.

Симптоматика НФ разнообразна, в патологический процесс вовлекаются несколько систем. Диагноз НФ можно поставить при наличии у пациента не менее двух из перечисленных признаков, но при условии, что они не являются симптомами какой-нибудь другой болезни: 1) светло-коричневые пятна на коже; пигментные пятна появляются в детстве, и их число увеличивается с возрастом; 2) наличие двух и более нейрофибром любого типа или одной плексиформной нейрофибромы; их количество с возрастом увеличивается; 3) множественные, похожие на веснушки пигментные пятна в подмышечной ямке, паховой области, на других участках тела со складками; 4) костные изменения (дисплазия крыла крыловидной кости, врожденное искривление или утончение длинных трубчатых костей, ложный сустав); 5) глиома зрительного нерва; узелки Лиша (два и более) на радужной оболочке.

Течение заболевания прогрессирующее, клиническая картина разнообразна.

Муковисцидоз (кистозный фиброз) обусловлен мутацией гена в 7-й хромосоме (7q31-q32), его величина - 250 000 пар нуклео-тидов. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. В настоящее время насчитывается более 600 мутаций в гене муковисцидоза, однако лишь 6 из них (de!F508, G542X. G551D, R553X, W1282X, N1303K) в странах Европы встречаются с частотой более 1%. Одной из наиболее частых является мутация delF508. Популяционная частота - 1:2500. В основе патогенеза муковисцидоза лежит нарушение транспорта ионов С1" и Na+ через мембраны эпителиальных клеток вследствие отсутствия или изменения структуры белка - трансмембранного регулятора проводимости. В настоящее время считается, что этот белок является собственно хлорным каналом. Это приводит к избыточному выведению хлоридов, следствием чего является гиперсекреция густой слизи в клетках экзокринной части поджелудочной железы, эпителия бронхов, слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

Муковисцидоз представляет собой множественные поражения желез внешней секреции, проявляющиеся выделением секретов повышенной вязкости, что ведет к застойным явлениям и закупорке протоков в соответствующих органах (легких, поджелудочной железе и кишечнике) с последующими воспалительными процессами и склеротическими изменениями. В потовой жидкости повышена концентрация ионов Na+ и С1~, что является основным диагностическим лабораторным тестом.

Заболевание может манифестировать в любом возрасте. У плодов и новорожденных оно проявляется мекониальной непроходимостью. Наиболее частая (75-80%) - смешанная ле-гочно-кишечная форма муковисцидоза. При этой форме легочные проявления возникают на 1-2-м году жизни и характеризуются рецидивирующими пневмониями и бронхитами с последующим развитием эмфиземы легких. Кишечные проявления связаны с нарушением активности ферментов поджелудочной железы. Гнилостные процессы в кишечнике приводят к вздутию живота, появлению обильного жирного стула с резким гнилостным запахом. В некоторых сл'учаях развивается цирроз печени. Реже встречаются преимущественно легочная (15-20%) и преимущественно кишечная (5%) формы.

Диагностика основана на характерной клинической картине, определении натрия и хлоридов в потовом тесте, определении гена CFTR.

Ахондроплазия (хондродистрофия) обусловлена мутацией гена рецептора фактора роста фибробластов, вызывающей отклонения в активности некоторых ферментов (5-нуклеотидазы, глю-козо-6-фосфатазы), в результате чего нарушаются рост и развитие хрящевой ткани в эпифизах трубчатых костей и в основании черепа. Тип наследования - аутосомно-доминантный. Популяционная частота - 1:100 000. Не менее 80% случаев болезни обусловлено новой мутацией гена EGFR3, локализованного на 4р.

Характерными признаками заболевания являются низкий рост (120-130 см у взрослых) при сохранении нормальной длины туловища, большой череп с выступающим затылком, запавшая переносица. Конечности укорочены, в основном за счет проксимальных отделов бедренной и плечевой костей, кисти широкие и короткие. Дети отстают в моторном развитии, интеллект, как правило, не страдает.

Миодистрофия Дюшенна (МД) - тяжелое заболевание, проявляющееся мышечной слабостью и повышенным содержанием в плазме крови креатинфосфокиназы (в 10-100 раз). Встречается с частотой 1:3500 новорожденных мальчиков. Тип наследования - Х-сцепленный рецессивный. Ген МД картирован в области Хр21 и детально изучен, что позволяет проводить молеку-лярно-генетическую диагностику.

Характерно раннее, в возрасте 3-5 лет, начало заболевания: нарастающая слабость в мышцах бедер и таза с постепенным переходом процесса на икроножные мышцы, мышцы верхнего плечевого пояса, спины, живота и др. Появляется утиная походка. Заболевание неуклонно прогрессирует, дети оказываются прикованными к постели с 10-11-летнего возраста. Наблюдается псевдогипертрофия икроножных и ягодичных мышц за счет замещения мышечной ткани соединительной и жировой. Во многих случаях развивается сгибательная мышечная контрактура бедренных и коленных суставов и суставов верхних конечностей вследствие атрофии мышц. Рано снижаются глубокие сухожильные рефлексы. Имеется тенденция к некоторому снижению умственных способностей. Продолжительность жизни больных - 20-35 лет.

Синдром фрагильной (ломкой) Х-хромосомы - заболевание, характеризующееся умеренной или глубокой умственной отсталостью и рядом физических пороков развития (большие яички, большие оттопыренные ушные раковины, выпуклый лоб и выступающие челюсти). В детстве иногда проявляется гиперреактивностью или аутизмом, в подростковом возрасте характерны общая дружелюбность, застенчивость и неагрессивность, речевые аномалии. Частота встречаемости - 1:2000 новорожденных мальчиков. Данное заболевание относится к моногенным, но закономерности наследования этой болезни необычны для Х-сцепленного признака.

Этим синдромом объясняют от 20% до 40% всех случаев тяжелой или умеренной умственной отсталости мальчиков, которым она передавалась от матери - носителя поврежденной X-хромосомы. У этих 20-40% больных мать-носитель получила свою поврежденную хромосому не от матери, как обычно, а от вполне здорового отца. Вторая странность этой болезни - так называемый парадокс Шермана - заключается в различной степени пенетрантности мутации синдрома ломкости Х-хромосомы в зависимости от места носителя в родословной. Третья странность - среди женщин-носителей мутантной хромосомы примерно треть оказывается в различной степени пораженной заболеванием, и дети таких пораженных женщин с большей вероятностью оказываются больными, чем дети интеллектуально нормальных женщин-носителей. Мутантный ген картирован. Он расположен в Xq28. У больных в этом участке Х-хромосомы обнаружено значительное увеличение (до 1000 и более) нестабильных тринуклеотидных повторов (CGG). В этом участке происходит снижение конденсации хроматина при культивировании лимфоцитов на специальных питательных средах, лишенных фолиевой кислоты. В настоящее время возможна пренатальная диагностика этого заболевания. Этиологической терапии пока не существует.

БОЛЕЗНИ С НАСЛЕДСТВЕННЫМ ПРЕДРАСПОЛОЖЕНИЕМ

Моногенные болезни с наследственной предрасположенностью детерминируются также одним мутантным геном, но для их проявления требуется обязательное действие конкретного фактора внешней среды, который по отношению к данной болезни может рассматриваться как специфический.

Эти заболевания относительно немногочисленны, они наследуются по законам Менделя, их профилактика и лечение достаточно разработаны и эффективны. Учитывая важную роль средовых факторов в проявлении этих заболеваний, их следует рассматривать как наследственно обусловленные патологические реакции на действие внешних факторов. Это может быть извращенное реагирование на фармакологические препараты (сульфаниламиды, примахин и др.), на загрязнение атмосферы (полициклические углеводороды), на пищевые вещества и добавки (лактозу, шоколад, алкоголь), на физические (холод, ультрафиолетовые лучи) и биологические (вакцины, аллергены) факторы.

Полигенные болезни с наследственным предрасположением детерминируются многими генами, каждый из которых является скорее нормальным, чем измененным. Идентификация таких генов весьма затруднена. Их патогенное действие осуществляется во взаимодействии с комплексом факторов внешней среды. Это мультифакториальные болезни. Они составляют 90% хронических неинфекционных болезней различных систем и органов человека (гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, язвенная болезнь). Относительная роль генетических и средовых факторов различна не только для конкретной болезни, но и для каждого человека.

При мультифакториальных заболеваниях всегда присутствует полигенный компонент, состоящий из взаимодействующих друг с другом мутантных генов. Индивид, унаследовавший соответствующую комбинацию этих генов, переходит "порог риска"; с этого момента факторы окружающей среды определяют, разовьется ли у данного лица и в какой степени клиническое проявление болезни. Для того чтобы аналогичный синдром проявился у другого члена данной семьи, он должен унаследовать идентичную или подобную комбинацию этих генов. Так как каждый из близких родственников больного (родители, родные братья и сестры, дети) имеет половину его генов, то все они рискуют приобрести тот же полигенный синдром. Чем отдаленнее степень родства, тем меньше вероятность наследования такой же комбинации генов. Кроме того, вероятность наследования "рискованной" комбинации генов уменьшается по мере увеличения числа генов, необходимых для проявления данного признака.

Поскольку точное число генов, ответственных за мультифак-ториальные признаки, неизвестно, расчет риска наследования для родственников больного индивида основывается на эмпирических оценках, то есть на прямом подсчете соотношений больных и здоровых родственников в ранее зарегистрированных семьях. Риск повторения многофакторных условий меняется от семьи к семье, и его оценка в значительной степени зависит от количества уже пораженных членов семьи и от тяжести заболевания. Чем больше число пораженных родственников и чем тяжелее заболевание, тем выше риск для остальных родственников.

В последние годы установлено, что по крайней мере треть всех генных локусов содержит полиморфные аллели, различающиеся у разных индивидов. Столь большая вариация генов создает основу для различной степени генетической предрасположенности, на которую могут налагаться действия факторов внешней среды. Наиболее очевидно ассоциируются с предрасположенностью к специфическим заболеваниям генетические локусы, образующие главный генный комплекс гистосовместимости - HLA-систему (табл. 106). В коротком плече хромосомы 6 (6р23) находится четыре тесно сцепленных, но различных локуса (А, В, С, D), связанных с HLA-комплексом. Их гены детерминируют синтез белков, расположенных на поверхности мембран клеток и позволяющих иммунной системе организма отличать собственные клетки от чужеродных. В популяциях людей каждый HLA-локус состоит из многочисленных аллелей, например ло-кус HLA-B имеет 20 аллелей. Многими исследованиями показано, что определенные аллели HLA-локусов отвечают за предрасположенность организма человека к некоторым специфическим заболеваниям. Например, если человек наследует аллель В27 в локусе HLA-B, то вероятность развития у него анкилози-рующего спондилита в 121 раз выше, чем у человека, не имеющего данного гена. Тем не менее анкилозирующий спондилит остается мультифакториальным заболеванием, поскольку для его развития необходимы помимо В27 и другие аллели. По этой причине болезнь развивается не более чем у 15% людей, унаследовавших эту аллель.

Заболевания, ассоциированные с HLA-генами

Установлена зависимость частоты некоторых заболеваний от групп крови по АВО-системе. Так, обладатели 1(0) группы крови чаще других болеют язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, обладатели П(А) группы крови - ишемичес-кой болезнью сердца, ревматизмом, раком желудка.

Для современного этапа развития медицинской генетики характерно выявление большого числа новых наследственных болезней и синдромов. Практические врачи все чаще обнаруживают значительные различия в течении семейных форм заболеваний, не укладывающиеся в классическое описание болезни. Эти наблюдения свидетельствуют о полиморфизме и наследственной гетерогенности, свойственных наследственной патологии человека. В основе этого явления часто лежит взаимодействие генов, при котором многие признаки детерминируются несколькими генами. В других случаях один ген способен оказывать влияние на развитие нескольких признаков (явление плейотропии).

Главная страница